Les déficits immunitaires héréditaires

L'information est de bon niveau ; cependant vous devez poser des questions et ne pas compiler l'information. Les chapitres doivent être bien définis et contenir de l'information pertinente. Alexandre.zimmerli 5 mai 2008 à 11:46 (MEST)

Qu'est-ce que le système immunitaire ?

Le système immunitaire est un ensemble de cellules, des tissus et des organes qui sont chargés de la défense de l'organisme contre tout élément étranger ou anormal (par exemple: les bactéries, virus, cellules cancéreuses).

Qui sont les différents acteurs de ce système ?

L'organisation de ce chapitre mériterait quelques sous-questions.

Lorenzo et Hysri traitent des acteurs... un lien serait possible.

L’ensemble des molécules susceptibles d’entraîner la formation d’un anticorps et de déclencher une réponse immunitaire porte le nom générique d’antigènes. On distingue les antigènes du soi (ceux qui sont normalement présents dans l’organisme et que le système immunitaire ignore) et les antigènes du non-soi (dont la présence est anormale dans l’organisme : qu’il s’agisse soit d’éléments étrangers, soit d’éléments de l’organisme devenus anormaux). L’efficacité du système immunitaire est essentiellement fondée sur sa capacité à distinguer le soi du non-soi. De fait, lorsqu’il fonctionne de façon normale, la réponse immunitaire est dirigée contre les seuls antigènes du non-soi.

Extrêmement complexe, fonctionnant en réseau dont les différents acteurs interagissent et communiquent entre eux, le système immunitaire permet de réagir de façon appropriée à l’infinité d’antigènes différents et potentiellement pathogènes qui pénètrent dans l’organisme, et parfois l’envahissent. Les mécanismes physiologiques complexes mis en œuvre dans le système immunitaire ne sont pas encore complètement élucidés, mais sont chaque jour mieux compris.

Le système immunitaire comprend trois types d’unités fonctionnelles : des cellules, des substances peptidiques libres (en solution) et des organes.

2 Cellules

Les cellules du système immunitaire sont réparties en deux contingents : une partie est disséminée et mêlée aux autres cellules dans les différents organes ; une autre partie forme des amas ou même de véritables organes « immunitaires » (organes lymphoïdes).

Il existe trois grandes catégories de cellules immunitaires, qui sont toutes des leucocytes (globules blancs) : les granulocytes neutrophiles, les monocytes / macrophages et les lymphocytes. Seule une minorité d’entre elles se trouve en circulation dans le sang, qui leur sert essentiellement de moyen de transport pour se rendre d’un point à l’autre de l’organisme avant de pénétrer dans un organe.

1- Le système immunitaire humoral. Il agit contre les bactéries et les virus dans les liquides du corps humain tel que le sang. Ses principaux moyens d'actions sont les immunoglobulines aussi appelées anticorps. Ces anticorps sont produits par les cellules B (bone marrow en anglais). Ces cellules se développent dans la moelle osseuse.

2- Le système immunitaire cellulaire. Il s'occupe des cellules infectées par des virus, bactéries et les cellules cancéreuses. L'action de défense s'effectue via les cellules T aussi appelées lymphocytes T ( T parce que ces cellules mûrissent dans le thymus après leur naissance dans la moelle osseuse).

Il existe plusieurs façons de renforcer notre système immunitaire. Malheureusement, il existe bien des façons de l'affaiblir aussi. Notre système immunitaire a pris des millions d'années à se bâtir et à être ce qu'il est aujourd'hui tout en s'adaptant aux différents changements. D'un environnement qui jadis changeait lentement, ce même environnement est devenu aujourd'hui une source de défis pour notre système immunitaire qui doit composer avec des milliers de nouveaux produits chimiques qui sont inventés chaque année et polluent notre environnement. Sachant que l'évolution avance lentement, notre système immunitaire subit un stress énorme face à ces nouveaux défis.

Indiquez la source de votre texte même si vous l'avez modifié.

Existe-t-il un ou des traitements pour pallier un déficit immunitaire?

Les principes du traitement des DIP

   VI.1. Règles générales :

   * En cas de DIH, le vaccin antipoliomyélitique oral (Sabin) est contre-indiqué. Par contre, les autres vaccins vivants atténués (ROR et BCG) sont permis, de même que les vaccins inactivés (Polio injectable, coqueluche) et les préparations antigéniques (toxines tétaniques et diphtérique, haemophilus). Cependant leur efficacité est inconstante et dépend de la profondeur du DIH (sans effet chez les agammaglobulinémiques). En cas de DIC, tous les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués : BCG, Polio oral, ROR.
   * La transfusion des enfants présentant un DIC doit être faite après irradiation de tout produit sanguin labile.
   * La réhabilitation nutritionnelle est souvent essentielle au moment du diagnostic qui se fait souvent tardivement avec des signes de dénutrition. - La prise en charge psychologique et médico-sociale est capitale.

     VI.2. La greffe de cellules souches hématopoïétiques

     La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) (moelle osseuse ou cellules souches périphériques) est urgente et indispensable dans tous les DICS et les DIC. Le pronostic dépend essentiellement du type de donneur : guérison dans 95 à 100 % des cas si elle est faite à partir d'un donneur HLA-identique. A partir d'un donneur HLA non identique, la réalisation d'une déplétion en Lymphocytes T (conditionnement) chez le patient est faite grâce à une chimiothérapie (busulfan et cyclophosphamide) afin d'éviter la réaction du greffon contre l'hôte. Dans ce cas, la survie à 4 ans est d'environ 60 %. Actuellement des tentatives de thérapie génique par transfert de gènes ex vivo dans les lymphocytes T à l'aide de vecteurs viraux sont en cours d'étude. Il est de même des greffes de CSH in utéro.

     VI.3. Les immunoglobulines :

     Les Ig-intraveineuses sont extraites du plasma humain puis traitées par solvent-détergent pour assurer l'inactivation virale. La qualité des Ig-IV est régie selon des critères stricts définis par l'OMS. Elles sont indiquées dans les agammaglobulinémies, les hypogammaglobulinémies à expression variable, les déficits en sous-classes d'IgG, le syndrome hyper-IgM et dans la plupart des DIC (en attendant la greffe de CSH) puisqu'ils sont généralement associés à un déficit en anticorps. Les Ig sont contre-indiquées dans le déficit isolé en IgA (risque d'anaphylaxie). Si le déficit en IgA est associé à un déficit en sous-classes d'IgG, il faut utiliser des préparations d'Ig pauvres en IgA. La dose est de 200 à 800 mg / Kg toutes les 3 à 4 semaines de façon à obtenir un taux d'IgG sériques supérieur à 5 g / l avant la perfusion suivante. Le débit de perfusion doit commencer par 1 ml de solution reconstituée / Kg et par heure la première demi-heure pour atteindre 4 ml /Kg / H la deuxième heure. Ces Ig ont été utilisés avec succès par voie sous-cutanée à domicile à raison de 100 mg / Kg / semaine.

     VI.4. L'antibiothérapie curative

     L'antibiothérapie curative doit être précoce et prolongée avec une utilisation facile de la voie intraveineuse surtout pour les DIC. Elle doit tenir compte du type de DIP : devant un DIH, elle doit viser le Pneumocoque et l'Haemophilus, parfois le Pseudomonas : bétalactamines et aminosides. Devant un DIC, elle doit viser à la fois les germes intracellulaires et extracellulaires : on associera donc aux antibiotiques précédents cotrimoxazole ou quinolones. Les antiviraux et les antifungiques ont une place est importante dans les DIC où ces germes ne rencontrent pas de résistance de la part des lymphocytes.

     L'antibiothérapie préventive dans les DIH dans l'impossibilité d'assurer une substitution continue en Ig. Elle sera alors alternée toutes les 10 jours : amoxicilline ou céphalosporine orale, macrolide, et le cotrimoxazole. Dans les DIC et les DINS, la prophylaxie est assurée par le cotrimoxazole à vie à raison de 20 mg /Kg/ jour. Dans les granulomatoses chroniques septiques l'itraconazole est utilisé afin de prévenir l'infection aspergillaire.

     VI.5. Autres :
         o Perfusion d'adénosine désaminase dans le DICS T-B- par déficit en ADA.
         o Le G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) est efficace dans les neutropénies chroniques.
         o L'injection de l'interféron g est efficace dans les déficits en IL12 ou en son récepteur.

     Enfin, pour de nombreuses affections, on dispose actuellement de diagnostic anté-nat

http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pediatrie/deficits.htm#4

Il existe une grande variété de déficits immunitaires héréditaires affectant les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules phagocytaires et le complément. Les gènes mutés dans plus de 20 de ces maladies sont maintenant identifiés. Beaucoup de ces maladies sont léthales, de fait l'éventualité d'un traitement par transfert de gènes peut être envisagée. La solution théoriquement la plus simple consiste en un transfert de gènes dans les cellules souches hématopoïétiques. A l'heure actuelle cette approche est envisagée à l'aide de vecteurs rétroviraux. Compte tenu des difficultés inhérentes au transfert de gènes dans la plupart des cellules souches hématopoïétiques qui ne sont pas en cycle, pon ne peut pour l'instant escompter obtenir le transfert d'un gène thérapeutique dans plus de 1 cellule souche sur 1000. Ceci limite considérablement l'utilisation de cette technique. Cependant dans le contexte des déficits immunitaires héréditaires caractérisés par un blocage précoce de différenciation d'une ou plusieurs populations cellulaires, on peut escompter que la petite quantité de cellules transduites ait un avantage de prolifération sélectif. De ce fait, il est possible que progressivement, ces cellules prennent le dessus sur les populations non transduites et permettent d'obtenir une différenciation de populations lymphocytaires. C'est sur cette hypothèse que sont fondées les actuels essais cliniques concernant le déficit en adénosine désaminase et qu'est envisagée une approche similaire dans le contexte du déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X, caractérisé par l'absence de différenciation de lymphocytes T et de cellules NK en raison de mutations du gène qui code pour la chaîne y du récepteur de l'interleukine 2. Cependant dans ce dernier cas, la disponibilité d'un modèle animal permettra de tester cette hypothèse, avant les premiers essais cliniques chez l'Homme.

Recherche actuelle

Les déficits immunitaires combinés sévères sont les formes les plus sévères de déficits immunitaires héréditaires. Ils se caractérisent par l'absence de différenciation des lymphocytes T, cellules indispensables à la défense contre la plupart des micro-organismes. Plusieurs de ces maladies sont aujourd'hui caractérisées sur le plan génétique et moléculaire. Il en est par exemple ainsi du déficit en adénosine désaminase et du déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X. Cette dernière forme de déficit immunitaire combiné sévère (DICS) est la plus fréquente. Le gène codant pour la chaîne Ÿc des récepteurs des cytokines interleukine 2, 4, 7, 9 et 15 est muté dans cette maladie. Le déficit d'interaction entre les cytokines IL7 et IL15 avec leur récepteur respectif sont responsables des défauts de production de lymphocytes T et de lymphocytes NK dans cette maladie. Le traitement actuel de cette maladie repose sur l'allogreffe de moelle osseuse. Lorsqu'un donneur HLA identique peut être identifié dans la famille (environ une fois sur cinq), la probabilité de succès de cette thérapeutique est voisine de 100 %. Dans les autres cas, sont 80 % des malades, la probabilité de succès d'une greffe de moelle osseuse provenant d'un donneur compatible non apparenté, ou d'un donneur partiellement incompatible dans la famille, est de l'ordre de 50 à 60 %. Les échecs sont liés aux infections et à la réaction du greffon contre l'hôte. Il est de ce fait justifié de rechercher à mettre au point une autre forme de traitement de cette maladie, il s'agit du traitement par transfert de gène dans les cellules souches hématopoïétiques. Le principe consiste à infecter les cellules hématopoïétiques médullaires de ces patients par un vecteur rétroviral contenant le gène codant pour la chaîne Ÿc. Il est escompté que l'infection par le rétrovirus permette l'intégration du provirus contenant le gène Ÿc dans le génome de la cellule et son expression dans les cellules filles. A ce jour, nous avons obtenu une série de résultats encourageants dans cette perspective : nous avons montré qu'à l'aide d'un vecteur rétroviral défectif, il était possible d'obtenir l'expression stable de la chaîne Ÿc dans des lymphocytes B de patients transformés par le virus d'Epstein Barr. La chaîne Ÿc est exprimée à la surface de la cellule et est fonctionnelle, le niveau d'expression est satisfaisant, et cette expression est stable pendant plusieurs mois. De même il a été possible à l'aide du même vecteur rétroviral d'obtenir l'expression de la chaîne Ÿc dans des progéniteurs hématopoïétiques donnant naissance à des lymphocytes Natural Killer. En parallèle, nous avons entrepris des expériences dans un modèle murin de la maladie qui a été généré par la technique d'inactivation génique par recombinaison homologue. Le transfert du gène Ÿc dans les cellules hématopoïétiques médullaires de cette souris puis la réinjection in vivo permet, selon des résultats préliminaires, la correction de la maladie. Le projet de recherche actuel cherche dans sa phase pré-clinique a d'une part optimiser les conditions de transfert de gène in vitro dans les cellules des patients, d'autre part déterminer dans le modèle animal murin s'il est possible d'observer un avantage sélectif des cellules exprimant le gène Ÿc, dites "cellules transduites". La première partie du projet consiste à tester plusieurs paramètres de l'infeciton des cellules par la source de vecteur rétroviral afin d'augmenter le nombre de cellules infectées, sont testés : l'intérêt d'une cocentrifugation des cellules avec le surnageant viral ; l'utilisation de cellules stromales autologues ; différentes températures ; différents nombres de cycles d'infection ; l'utilisation de milieux sans sérum ; l'addition de fibronectine. Ces différentes expériences devraient permettre dans l'année à venir de déterminer le meilleur protocole possible en vue d'une application clinique. La deuxième partie du projet de recherche consiste à répéter les expériences de transfert de gène in vivo chez la souris déficiente en Ÿc dans des conditions où le nombre des cellules infectées est faible. Ces expériences sont déterminantes afin de savoir si un taux de transfert de gène faible peut donner naissance néanmoins à un nombre suffisant de lymphocytes T corrigeant la maladie. Cette expérience est cruciale pour l'application humaine car nous savons que le transfert de gène dans les cellules hématopoïétiques humaines, contrairement à la souris est relativement peut efficace. La démonstration d'une avantage sélectif des cellules transduites dans le modèle murin, en l'absence de toute toxicité permettrait d'envisager un premier essai clinique chez l'homme.

1 enfant sur 5000 naît chaque année en France avec un déficit immunitaire. Les maladies qui en résultent s’expriment différemment selon la nature du déficit, l’âge, le sexe ou l’appartenance ethnique. A ce jour, près de 100 déficits immunitaires primaires spécifiques (DIP) différents ont été répertoriés : 70% concernent un déficit en lymphocytes B, 20% un déficit en lymphocytes T et 10% un déficit combiné touchant les deux populations cellulaires. D’autres anomalies héréditaires concernent les fonctions des polynucléaires. Elles sont principalement diagnostiquées chez le nourrisson et l’enfant. Environ 80% des malades ont moins de 20 ans et 70% d’entre eux sont de sexe masculin. 150 nouveaux cas sont découverts chaque année en France. A l’heure actuelle, on estime qu’au moins 5000 enfants ou adultes sont concernés par ces maladies génétiques rares.

http://www.fondation-wyeth.org/documents/Data/19.pdf