Secret datas/TM DS

Remerciements

• Pierre BRAWAND, professeur au collège Rousseau et ex-chercheur en immunologie, maître accompagnant de ce TM
• Nicolas MACH, oncologue médicale, actif dans la recherche thérapeutique en immunothérapie
• Feng YAN, chercheur en imagerie médicale, biochimiste
• Mathieu HAUWEL, biochimiste
• Patricia EMMEL, technicienne
• Martine Théraulay, technicienne
• Maria COSTA, technicienne
• Grigori SINGOVSKI, masterant en biologie moléculaire
• Alexander SINGOVSKI, physicien
• Bracco Research SA

Introduction

Au moment de choisir le sujet de notre Travail de Maturité, nous hésitions comme la grande majorité des collégiens. Nous avions, chacun de notre côté, un intérêt prononcé pour la biologie médicale et nous nous prédestinions tout deux à une carrière dans ce domaine. Il est alors devenu évident que nous axerions notre Travail de Maturité sur la biologie, également pour voir si notre intérêt grandirait ou décroirait lors de notre plongée dans ce domaine compliqué mais passionant.
Il a donc fallu trouver une problématique, la partie la plus compliqué du choix. En effet, il existe beaucoup de domaines explorables et chacun peut énormément nous révéler. Mais nous avons, toujours chacuns de notre côté, privilégié le domaine de l'oncologie. Pourquoi? C'est difficile à dire. Ce qui est sur c'est que nous nous y intéressions beaucoup. C'est un sujet en pleine expansion et probablement un des plus d'actualité. Nous étions également en train de suivre un cours de biologie intéressant, donné par M. Pierre BRAWAND, qui traitait des gènes et de la réplication de l'ADN. Et finalement, parce que depuis qu'un ami en a été malade, ce sujet nous touche d'avantage.
En remarquant que l'on avait les mêmes motivations, on a décidé de se mettre ensemble pour ce TM, afin de, peut-être, faire quelque chose de plus complet. En s'attaquant à ce sujet, une première chose nous a frappé : la cancérologie est un monde très vaste qui est encore loin de nous avoir donné toutes les réponses.

Le cancer

Définition :
Ensemble de cellules indifférenciées qui échappent au controle
de l'organisme, se multiplient indéfiniment , envahissent les
tissus voisins en les détruisant, et se répandent dans l'organisme
en métastases; la maladie qui en resulte.
Le petit Larousse illustré 2002

Tumeur maligne, maladie grave causée pas une multiplication anarchique de cellules.
Le Robert 2006

Une des maladie les plus meurtrières au monde à l'heure actuelle.
David YAN & Simon SINGOVSKI 2008-2009

Le cancer fait depuis qu'il est connu, toujours et de plus en plus l'objet de nombreuses recherches et d'investigations médicales. Le président des États-Unis Richard Nixon en personne déclara en 1971 une guerre contre les cancers. Il signa même une loi appelée le "National Cancer Act" [1]. Elle avait pour but de renforcer et de faire progresser rapidement la lutte contre le cancer. Plusieurs pays l'ont rejoint par la suite. Aujourd'hui, 37 ans plus tard, le cancer est devenu l'une des maladies les plus meurtrières au monde. Elle est en Suisse la deuxième cause des décès derrière les maladies cardio-vasculaires [2], alors qu'en France, le cancer est devenu depuis 2004 la première cause des décès [3]. À l'échelle planètaire, le cancer serait à l'origine de 13% des décès de la population mondiale selon l'Organisation Mondial de la Santé (OMS). Le plus alarmant est que ces chiffres sont en constante augmentation. En effet, au vu des techniques médicales en constante amélioration ainsi que l'augmentation de l'espérance de vie, le cancer est susceptible de devenir la maladie mortelle la plus fréquente des pays industrialisés.
Depuis peu, le cancer est entré dans la vie de tous les jours. Cette maladie est devenue tellement courante, que c'est un proche qui peut être atteint de cancer ou quelqu'un d'autre ue vous connaissez... C'est pourquoi l'implication de notre société dans la lutte contre le cancer doit être sans précédent. De nombreuses organisations se battent aujourd'hui pour cette cause: pour la prévention, la sensibilisation et la lutte contre les cancers. Des organisations internationales tel que le CIRC (Centre Internation de Recherche sur le Cancer) recherchent les causes du cancer de façon à proposer des mesures de préventions. En effet, le meilleur moyen de défaire une maladie est de s'en prendre à elle quand elle n'est pas encore présente! Selon une étude réalisée à l'échelle international (OMS), plus de 30% des cas de cancers pourraient être évités en faisant soi même attention aux principaux facteurs de risque du cancer. La plupart de ces facteurs de risques sont connus de tous, le tabagisme, la surcharge pondérale, la consommation d'alcool... Il existe depuis peu également des vaccins préventifs contre le virus du papillome humain (HPV). Et pourtant, tout cela n'évite pas ces 30%. Quand la prévention ne sert plus car les patients sont déjà atteints de cancer, il faut passer aux traitements thérapeutiques, il faut les "guérir", bien qu'il soit difficile de guérir d'un cancer...

Le cancer est un terme général, regroupant toute une liste de maladies pouvant toucher n'importe quelle partie de l'organisme. Tous les êtres pluricellulaires, végétaux ou animaux, ont la possibilité d'être touché par une sorte de cancer. Il en existe des plus ou moins répandus. Nous pouvons citer le cancer de la prostate très fréquent chez l'homme, le cancer du sein, des poumons, celui du rein, le mélanome, le cancer du colon, etc... La liste des cancers est longue puisque tout organe du corps humain peut théoriquement en être atteint. Il existe différentes méthodes permettant de combattre ces maladies et des recherches sont menées afin de peaufiner les techniques existantes ou d'en trouver d'autres, plus efficaces.
Le plus ancien document évoquant le traitement d'un cancer est un papyrus découvert par Edwin Smith en 1862. Ce papyrus qui date de 1600 avant Jesus Christ, parle de l'excision d'une tumeur avec, comme seul outil, un simple couteau. Depuis ce siècle (XIXième), l'excision chirurgical a été établie comme méthode principale de traitement de tumeurs solides et est toujours d'actualité.
L'année 1896 vut l'arrivée du traitement par radiothérapie, un ans après que Wilhelm Roentgen ait publié son article concernant l'usage de rayons X à des fins médicaux.
En 1908, c'est dans le laboratoire de Paul Ehrlich, qui est considéré comme le père de la chimiothérapie, qu'on découvrit une substance dénommé l'arsphénamine, considérée comme le premier agent chimiothérapeutique moderne.

L'année 1990 vit l'introduction du terme de "thérapies ciblées". Alors que les traitements comme la chimiothérapie tuent toutes les cellules de la partie ciblée, tuant ainsi les cellules tumorales mais également les cellules saines se trouvant à proximité, les thérapies ciblées, comme leur nom l'indique, ciblent spécifiquement les cellules tumorales, ce qui ne devrait théoriquement pas affecter les cellules situées aux alentours et ainsi ne pas provoquer d'effets secondaires. De grands espoirs sont fondés en ces thérapies. Elles sont perçues comme les traitements de demain et commencent déjà, pour certaines, à être utilisées en combinaison avec d'autres traitements.
Parmi ces nouveaux traitements se trouve l'immunothérapie, une thérapie qui consiste à stimuler le système immunitaire du corps humain pour le faire réagir contre les cellules tumorales elles-mêmes. C'est un moyen très intéressant et séduisant de guérir le cancer car ce serait le corps du patient lui-même qui se débarrasserait de la tumeur à l'aide de ses défenses immunitaires. Cela serait plus simple qu'une thérapie classique, l'immunothérapie ne devant pas engendrer les effets secondaires lourds des autres thérapies non ciblées et ne nécessitant pas les outils souvent coûteux et encombrants nécessaires à ces mêmes thérapies. Mais cette méthode, encore en plein développement, est aujourd'hui le plus souvent utilisée comme complément à d'autres traitements. On en vient donc à la problématique de notre travail de maturité : Quel est l'hypothétique futur de l'immunothérapie? Est-ce que, avec les découvertes actuelles, on peut imaginer soigner le cancer uniquement par l'immunothérapie?
Pourquoi ce sujet ? Pour différentes raisons. Nous n'allions tout d'abord pas axer ce travail sur l'immunothérapie, mais sur une autre thérapie ciblée. Mais suite à un cours de biologie sur l'immunothérapie, également donné par M. Pierre BRAWAND, et à notre intérêt pour cette discipline, cette idée germa. Le principe en est intriguant. En effet, imaginez-vous qu'un jour, une personne déjà atteinte d'un cancer puisse guérir par un "simple" vaccin thérapeutique. Cela paraît utopique mais c'est pourtant le but ultime de la recherche actuelle à travers l'immunothérapie.

Nous allons d'abord parler du cancer en lui-même ainsi que des méthodes classiques pour le traiter. Ensuite, nous nous plongerons dans le monde de la thérapie ciblée qu'est l'immunothérapie en décrivant ses principes, ce qui a été fait et en se demandant quelles sont les perspectives pour cette technique. Cette investigation a bien sûr été chaperonée par M. Pierre BRAWAND, qui nous a énormément aidé, et certains chercheurs et spécialistes dans ce domaine nous ont aidé à répondre aux questions les plus pointues que nous nous sommes posées.

Le travail de maturité avec le wiki

Nous avons eu la possibilité, et nous sommes le premiers élèves à l'avoir eue, de rédiger notre Travail de Maturité avec le wiki. Notre première contact avec cet outil de travail a eu lieu durant les cours de biologie de M.Pierre BRAWAND et de M.Alexandre ZIMMERLI, tous deux enseignants au collège Rousseau. C'est une méthode basée sur l'investigation (Inquiry-Based Learning ou IBL). Cette méthode est séduisante, car elle impose à l'élève de construire son propre cours, et d'acquérir certaines notions d'investigation par lui-même, ce qui se trouvait également être un des buts d'un Travail de Maturité. De plus, le wiki est hébergé sur internet (université de genève), ce qui facilite l'accès à tout ses utilisateurs.
Nous avons opté pour l'utilisation du wiki, car nous sommes deux à écrire ce Travail de Maturité. Nous ne voulions pas que chacun écrive son "texte" dans son coin, puis avoir à rassembler un travail incohérent, n'ayant pas de fil conducteur. Nous ne voulions pas non plus que chacun ait une version du TM qu'il pense être la plus réscente et ainsi, ne plus savoir où nous en sommes. C'est pourquoi l'utilisation du wiki nous a grandement facilité la tâche. Chacun de nous deux a pu avoir une vision rapide et critique du travail de l'autre. De plus, notre maître accompagnant, M.Pierre Brawand, a eu grâce au wiki un facile accès à notre travail et a ainsi pu suivre l'avancement du travail. De plus, la page étant toujours consultable, son lien a pu être donné aux différentes personnes qui nous ont donné des informations, comme le Dr. Nicolas MACH, afin que ces personnes puissent savoir où nous en étions et, le cas échéant, corriger nos erreurs.
Ensuite, cela a permis de pouvoir travailler simultanément sur le même projet, alors que les distances séparant nos habitations ainsi que celle de M.Brawand sont grandes. Il nous a été possible d'avoir chacun une vision du travail à tout moment, et à tout endroit étant meublé d'un ordinateur.
C'est pourquoi nous tenons à remercier encore une fois M. Pierre Brawand de nous avoir permis de rédiger notre Travail de Maturité sous cette forme et, en tant que premiers "cobayes", en ressortons une expérience positive que nous conseillons à toutes personnes y étant intéressées.

Le cancer, ses origines et ses caractéristiques

Aussi dénommé carcinologie ou oncologie, la cancérologie est l'étude, la recherche et le traitement des cancers.
À l'origine, les cancers proviennent de la modification et de l'altération de facteurs régulateurs de division cellulaire par d'autres facteurs, pouvant être exogènes et endogènes. En effet, ces derniers altèrent les capacités des facteurs régulateurs de division cellulaire à réagir et à réguler la production de cellules.
L'origine exogène est tout ce qui a trait à l'environnement extérieur de l'être humain, tel que le tabac, l'alcool ou encore les rayons ultraviolets du soleil. Ils peuvent affecter de manière profonde le corps humain.
L'origine endogène correspond à ce qui se passe "en nous", dans notre propre corps. La cause est interne à l'organisme. Le corps d'un être humain est composé de milliards de cellules (environs 6000 milliards pour être exact) qui doivent constamment être renouvelées pour maintenir l'homéostasie (équilibre du milieu intérieur). Un certain nombre de cellules meurent et disparaissent par apoptose (mort cellulaire programmée), et sont entre-temps remplacées par de nouvelles cellules synthétisées par le corps. Chaque année, nous produisons entre 200 à 300kg de cellules sanguines nécessaires au bon fonctionnement du corps! Ce sont d'énormes quantités de divisions cellulaires qui se passent à l'instant même en nous. Un dérèglement minime de ces facteurs contrôlant la division cellulaire peut entraîner rapidement une prolifération excessive ou au contraire une baisse du nombre de cellules. La production de cellule est donc très rigoureusement contrôlée au cours de notre vie par l'intermédiaire d'inter-réactions entre facteurs activeurs, qui stimulent la division cellulaire; et facteurs inhibiteurs, qui le freinent.
Il existe trois catégories principales de facteurs associés au pathologies cancéreuses; les oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs et les gènes de réparation d'ADN. Chacun de ces facteurs est un gène qui code pour une protéine donnée, certaines protéines stimulant positivement la division cellulaire, d'autre négativement.

Les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs sont les principaux acteurs de la prolifération cellulaire. L'équilibre permanent entre ces deux facteurs est donc essentiel. La moindre altération de cet équilibre du cycle cellulaire peut induire une prolifération anarchique de cellules, donc un cancer.
Les oncogènes sont issus des proto-oncogènes qui sont les régulateurs positifs de la prolifération cellulaire. Quand un proto-oncogène mute en oncogène, il devient hyperactif et incontrôlable.
Un exemple de proto-oncogène connu est le gène H-ras. La protéine normale H-ras stimule la division cellulaire uniquement quand elle reçoit le signal le lui demandant, alors que sous sa forme mutée le gène H-ras code une protéine qui stimulera la division cellulaire indépendamment de tout signal émis.
L'analogie la plus approprié pour expliquer ce phénomène est celle entre la voiture et la cellule. Disons par exemple que les oncogènes sont les accélérateurs de la voiture, et les gènes suppresseurs de tumeurs les freins. Lorsque l'accélérateur et le frein d'une voiture fonctionnent correctement, celle-ci sera parfaitement contrôlée par le conducteur. Mais si une voiture possédant "un accélérateur" qui serait défaillant et activé en permanence, ou dans d'autres cas similaires, possédant un "frein" serait bloqué, la seule scène imaginable possible est bien l'accident! Dans notre cas qu'est le cancer, il s'agira d'une prolifération anarchique de cellules anormales résultant en cancer.

Nous subissons chaque jour quelques millions d'agressions provenant de molécules de notre corps, le plus souvent des mutations de bases d'ADN de gènes tel que les proto-oncogènes. Heureusement la majorité des mutations ont lieu dans des segments immenses ne codant pour aucun gènes (introns), ils n'ont donc aucun effets biologiques négatifs. La plupart des dommages restants sont normalement repérés et efficacement réparés par les gènes de réparation d'ADN (IMAGE REPARATION1), un autre système de dernier recours est le suicide programmé de la cellule anormalement produite, elle mourra automatiquement par apoptose. Mais il suffit encore ici d'une faille minime dans le système de réparation ou de sauvegarde de l'ADN pour déclencher une réaction en chaîne de transformation cellulaire qui peut aboutir à une prolifération de cellules tumorales, synonyme de début de cancer. Sachant qu'un corps humain possèdent des milliards de cellules, il est statistiquement très possible qu'une erreur cellulaire ne soit pas réparée et puisse aboutir à une production de cellules anormales et cancéreuses...
En somme, la prolifération de cellules tumorales est l'œuvre d'un déséquilibre entre des oncogènes mutés et des gènes suppresseurs de tumeurs ayant perdus leur fonction suppressive.
Parce que le cycle cellulaire est contrôlé par les protéines, et parce que les protéines sont codées par les gènes, le cancer est une maladie dite génétique.
(IMAGE CycleCell1)

Propriétés caractérisant le cancer

Un cancer porte schématiquement les caractéristiques suivantes;

• Angiogenèse permettant une alimentation durable
• Les cellules tumorales échappent à la mort programmée
• Elles sécrètent leurs propres facteurs de croissances
• Elles sont insensibles aux signaux d’inhibition de la prolifération provenant du système immunitaire
• Elles peuvent métastaser et envahir d’autres tissues / organes
• Elles ont un potentiel de réplication infini

(IMAGE propriété1)

Les différents types de cancer

Les différents types de cancers sont groupés dans des catégories sommaires qui caractérisent leur formes ainsi que la source de leur prolifération.

• Le type "carcinome" ou "épithélioma" - C'est un cancer qui se développe à partir des cellules épithéliales, tel que ceux de la peau, ou encore ceux qui couvrent la partie superficielle des organes internes.
• Le "sarcome" - Ce cancer prends naissance au dépend des tissus conjonctifs qui comprennent les os, le cartilage, les muscles ou encore le sang.
• La "leucémie" - Ce type de cancer touche directement la moelle osseuse et cause une surproduction de cellules anormales du sang. Elle est généralement caractérisé par une conséquente baisse de la quantité des principales cellules dans le sang; tel que le nombre des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Cela créé des symptômes graves tel qu'une déficience importante de la défense immunitaire de l'organisme, d'importantes hémorragies ne pouvant être arrêtés, etc...
• Les "lymphomes" ou "myélomes" - Ils se développent à partir de cellules du système immunitaire tel que des lymphocytes B et T.
• Les "cancers du cerveaux" - qui sont comme leurs nom l'indique, des cancers susceptibles de se développer dans les tissus cérébraux ou dans la moelle épinière.

Les stades du cancer

Angiogenèse

L'angiogenèse est un mécanisme de néo-vascularisation qui prend naissance à partir d'un réseau de vaisseaux sanguins existant déjà. C'est un mécanisme qui est indispensable au cours de nombreux processus du corps humain; tels que pour l'implantation du placenta, le développement embryonnaire et de la croissance générale, mais c'est aussi un mécanisme pathologique qui survient lors de la croissance de tumeurs, ainsi que la propagation de métastases.
Les cellules tumorales ont un besoin important en apport de divers nutriments (oxygène, glucose, etc...) et doivent pouvoir éliminer leurs déchets (dioxyde de carbone, acidose, etc...) pour proliférer et former des métastases dans d'autres organes, c'est pourquoi elles vont devoir acquérir un pouvoir d'angiogénèse, c'est-à-dire stimuler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins afin de "nourrir" la tumeur. Ce sont les cellules endothéliales des capillaires voisins, qui stimulées par des facteurs de croissance angiogénique (FGF-1,2,3,4, VEGF, etc...) sécrétés par la tumeur elle-même, vont commencer à proliférer et migrer vers la tumeur (IMAGE Angio1). L'enclenchement de ce processus est soit une réaction normal à un manque d'oxygène (hypoxie) des cellules cancéreuses, soit une mutation génétique de celles-ci.

Processus métastatique

C'est le processus métastatique, le développement de métastases qui fait la gravité du cancer. En effet, c'est quand il y a apparition de métastases que l'on sait que le cancer est entré dans sa phase terminale.
Ce processus est en fait très étroitement lié à l'angiogenèse, car pour qu'il puisse y avoir une propagation de cellules métastatiques, il faut d'abord un réseau de "routes" pour qu'elles puissent se propager. Ces deux voies possibles sont; la voie sanguine (=sang) ou la voie lymphatique (=lymphe), une combinaison des deux généralement.
Une métastase, du grec; meta=changer stasis=emplacement, veut littéralement dire "changer de place". Le nom dit tout, puisqu'une métastase est la croissance d'une cellule tumorale ailleurs que dans le site initial où s'est implanté la tumeur primaire. Ce sont uniquement celles qui peuvent métastaser que l'on appelle tumeurs "malignes", celles qui grandissent sur place sont dites bénignes.

(IMAGE métastase) À partir de la tumeur primaire, les cellules cancéreuses peuvent, grâce à l'angiogenèse, pénétrer dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques, circuler dans le corps et métastaser dans d'autres tissus/organes. Quand ces cellules cancéreuses forment une nouvelle tumeur, on parle alors de tumeur secondaire (ou métastatique). Ces cellules métastatiques ne sont pas identiques aux cellules de la tumeur primaire bien qu'on puisse le penser, en effet elle doivent acquérir un certain nombre de caractères divergeant de ceux de la tumeur primaire pour pouvoir métastaser. Pendant que les facteurs de croissance angiogénique sécrétés par la tumeur "attirent" les vaisseaux sanguins, les cellules malignes doivent subirent une transformation avant de pouvoir migrer à travers ces vaisseaux. Elles vont perdre au fur et à mesure de la progression tumorale leurs capacités adhésives, de multicellulaire (la tumeur) la cellule va s'individualiser et devenir unicellulaire, chaque cellule libérée sera en quelque sorte "indépendante", et libre de partir proliférer où bon lui semble. Elles vont aussi acquérir la possibilité de sécréter des protéines capables de digérer la matrice extracellulaire et les vaisseaux dans leur région. (IMAGE Métastases)
Juste après la migration des cellules métastatiques, les cellules natural Killer (cf. lexique) vont s'attaquer à certaines de ces cellules métastatiques sensibles. Mais il se trouve que ces cellules peuvent modifier l'expression de leur molécules CMH de classe I, ce qui leur permettent d'échapper au contrôle des cellules NK ainsi qu'à leurs destruction.

Métastases ganglionnaires (lymphatique)

Lorsque les cellules métastatiques atteignent un ganglion, elles réagissent de manière non spécifique, et on peut observer plusieurs déroulements possibles.

• Ces cellules peuvent "passer" leur chemins, traverser le ganglion et à travers le réseau lymphatique investir les relais ganglionnaires suivants (possible dans les deux sens du courant).
  
• Au niveau du ganglion, elles peuvent entraîner une réaction inflammatoire et y être détruites.
• Elles peuvent investir le ganglion et y rester latentes.
• Mais elles peuvent surtout se fixer dans le ganglion, y proliférer abondamment pour donner une métastase ganglionnaire.
  

La présence de ganglions envahis par des cellules cancéreuses chez un patient sont des signes d'agressivité de la tumeur.

Les traitements d'hier et d'aujourdhui

La définition de la notion de traitement est relativement floue. En effet, elle désigne en général "une manière d'agir, de se comporter". [4]. Une manière de se comporter oui, mais face à quoi ? Tout dépend du contexte dans lequel ce mot est pris. C'est dans le cadre de la médecine que ce mot prend tout son sens pour ce Travail de Maturité. En effet, un traitement médical est par définition, la façon dont on peut remédier à un problème de santé.
Le problème de santé en question ici est le cancer. Nous allons donc d'abord parler des différents méthodes traditionnelles utilisés afin d'essayer de soigner le cancer, d'éliminer la tumeur et ainsi guérir le patient de sa maladie. Nous allons décrire ces différents traitements et examiner leurs avantages ainsi que leurs inconvénients.

Chirurgie

Comme son nom l'indique, il s'agit ici d'une opération chirurgicale dont le but est l'excision de la tumeur. Cette technique est l'arme numéro une de lutte contre le cancer et est grandement privilégiée, le traitement étant bien moins lourd que la chimiothérapie et la radiothérapie. Mais elle n'est pas applicable dans tous les cas, cela dépend du stade d'avancement du cancer. Il est clair que lorsque le cancer a effectué des métastases, il va être bien plus compliqué d'opérer le patient et d'exciser toutes les tumeurs présentes dans son corps.
Un exemple d'opération pour le cancer du colon. Si le cancer en est a un stade proche du stade initial, le bout de colon contenant la tumeur est simplement coupé, et les deux extrémités recousues ensemble.

(IMAGE Excision)

Radiothérapie

(IMAGE Radiothérapie1)
La radiothérapie est un traitement qui utilise les radiations pour détruire les cellules tumorales. Ces radiations sont en faite des rayonnement ionisants, des flux de particules en mouvement qui ont la capacité de créer des ions dans les tissus qu'ils traversent, ce qui va altérer l'ADN des cellules cibles et donc les détruire. Il existe trois grandes techniques utilisées en radiothérapie :

• La radiothérapie externe est l'ensemble de toutes les techniques qui utilisent une source étant extérieure au patient, se trouvant généralement à une certaine distance de lui. Cette source émet des radiations qui vont traverser les couches de tissus du patient et détruire les cellules. Ex : l'accélérateur linéaire de particules, la bombe au cobalt.
• La curiethérapie qui tire son nom de Marie Curie, physicienne qui a fait de grandes découvertes sur la radioactivité. Cette technique consiste à introduire une source radioactive scellée au contact ou à l'intérieur même de la tumeur. On peut l'introduire de deux façons, suivant la position de la tumeur, et selon la manière d'introduire la source, le nom de la thérapie différera légèrement :
  • On parle de plésiocuriethérapie lorsque la source est introduite par des cavités, comme la cavité nasale ou la cavité vaginale;
  • On parle de curiethérapie interstitielle ou endocuriethérapie losrque la source est implantée à l'intérieur de la tumeur, par chirurgie, comme par exemple pour la tumeur de langue ou du sein.
• La radiothérapie métabolique est la plus précise des trois. C'est l'introduction de sources radioactives non scellées dans le patient (les source sont généralement injectables), qui vont alors, grâce à leur métabolisme, se fixer sur les cellules que l'on veut irradier.

La technique utilisée va, comme pour la chimiothérapie, dépendre du type de cancer et de sa position dans le corps du patient, mais il est évident que des thérapies comme la radiothérapie métabolique ne pourront pas agir contre tous les cancers, les sources n'ayant pas des métabolismes qui conviennent à tous les types de cancer.

Les effets secondaires de la radiothérapie

Bien que des progrès ont été effectués dans les modalités d'irradiations, les effets secondaires restent plutôt lourd. Voici des exemples :

• Perte de cheveux, temporaire ou définitive;
• Altération du gôut;
• Perte d'appétit;
• Vomissements, nausées;
• Troubles urinaires.

Chimiothérapie

(IMAGE Chimiotherapie1) La chimiothérapie en oncologie a pour but de détruire la ou les tumeurs ou, à moindre échelle, de stopper la croissance des cellules cancéreuses, en utilisant diverses substances chimiques. Ces substances s'attaquent aux cellules à division rapide car c'est une des caractéristiques du cancer (voir plus haut). Mais elles s'attaquent également à d'autres cellules à division rapide qui ne sont pas d'origine tumorale, comme celles responsables de la pousse des cheveux, les gamètes ou encore les cellules responsables de la régénération de l'épithélium intestinal (ce qui explique les effets secondaires cités plus bas).
La chirurgie et la radiothérapie sont efficaces uniquement lorsque la tumeur se situe dans un point précis du corps humain. Grâce à la chimiothérapie, on peut s'attaquer à des tumeurs disséminées dans l'oganisme.
Pour se faire, les substances chimiques de la chimiothérapie vont empêcher, par différentes façons décrites ci-dessous, la division des cellules tumorales.
Ces substances sont soit injectées dans le corps à travers une perfusion, soit administrées par voie orale, ou encore par voie cutanée (topique). Les perfusions peuvent se faire directement dans le bras ou par l'installation de cathéters. Il est difficile mais vital de bien doser la quantité de substance administrée, car une dose trop faible n'aura aucun effet sur la tumeur alors qu'une dose trop forte sera intolérable pour le patient. Voici une liste des différentes substances et une brève description de la façon dont elles tuent les cellules cancéreuses. Notez que la majorité de ces substances fonctionnent par arrêt de la mitose chez la cellule cancéreuse.

Agents alkylants

Les agents alkylants sont des molécules qui ont la particularité de pouvoir former de fortes liaisons avec des atomes riches en électrons, dans certaines conditions, présentes au sein d'une cellule cancéreuse. L'ajout de ce groupe alkyle (IMAGE alkyl) dans l'ADN (car le soufre et l'azote de l'ADN sont nucléophiles ou possèdent beaucoup d'électrons) peut empêcher la multiplication de tumeurs et provoquer sa mort. En effet, il existe un processus qu'on appelle le "cross-linking" de l'ADN, qui se produit lorsqu'un agent, qu'il soit exogène ou endogène, réagit avec deux parties différentes d'ADN. Cet agent va alors se lier avec ces deux parties entraînant ainsi un dysfonctionnement de l'ADN. C'est ce que font ces agents alkylants avec les bases guanine de l'ADN. En se liant à ces bases, ils vont empêcher l'ADN de fonctionner correctement car il ne pourra ni se dérouler, ni se séparer. L'ADN ne pourra donc plus se multiplier. Le cross-link entrainera finalement la mort de la cellule, si il n'est pas réparé. Ces cross-links peuvent avoir lieu sur le même brins d'ADN (intrastrand) ou sur deux brins d'ADN différents (interstrand), comme ceux provoqués par les agents alkylants.
C'est par ce processus qu'une fois injectés dans le patient, les agents alkylants vont éliminer les cellules tumorales. Voici un schéma montrant le processus (IMAGE alkylanbibrins).
Exemple d'agents alkylants utilisés : la cyclophosphamide, les fosfamidees, ou la mitomycine C.

Anti-métabolites

Un anti-métabolite est une substance chimique qui a une structure similaire à une autre substance appelée métabolite, qui est nécessaire à certaines réactions biochimiques. L'anti-métabolite a une structure suffisamment similaire au métabolite pour que la cellule les confonde et le prenne en son sein, mais s'en différentie suffisamment pour provoquer des troubles dans le fonctionnement de la cellule. Ces anti-métabolites sont utilisés en oncologie car, comme les agents alkylants, ils interfèrent dans la réplication de l'ADN et inhibent ainsi la progression de la tumeur. En effet, ils prennent la place des purines (AG) et des pyrimidines (CT) qui sont des bases de l'ADN, ce qui empêche ces éléments de s'incorporer à l'ADN lors de la phase S de la réplication, arrêtant ainsi le développement de la cellule. Et vu qu'une cellule cancéreuse passe plus de temps à se multiplier qu'une cellule normale, ce processus touche d'avantage les cellules cancéreuses.
Exemple d'anti-métabolites utilisés : fluoro-uracile, leméthotrexate ou les nitroso-urées.

Alcaloïdes végétaux

Ce sont des molécules organiques azotées d'origine végétale. Une fois introduits dans une cellule, ces dérivés de végétaux inhibent la synthèse des microtubules, empêchant ainsi la création du fuseau mitotique, vital à la réplication de l'ADN. Pour se faire, les alcaloïdes végétaux agissent différemment suivant leurs types. Certaines, comme la vincristine, se lient à des sites spécifiques de la tubuline, l'empêchant de s'assembler en microtubules. D'autres, comme le groupe de taxanes, stimulent la production des tubulines. Ceci entraîne une amélioration de la formation, ainsi qu'une plus grande stabilité des microtubules, qui ne se dégraderont plus, ce qui empêchera les chromosomes de migrer aux deux pôles de la cellule lors de la méiose.
Exemple d'alcaloïdes utilisés : le taxane

Inhibiteurs de la topoisomérase

Les topoisomérases sont des enzymes qui jouent un rôle essentiel dans la vie cellulaire, tout particulièrement dans la réplication de l'ADN. Elles sont chargées d'introduire des supertours négatifs aux deux extrémités de la bulle de réplication, ce qui permet l'ouverture puis la progression de la bulle car le degré d'enroulement de l'ADN s'en trouve diminué. Leur rôle dans la topologie de l'ADN est donc primordial. Les inhibiteurs de topoisomérases sont, comme leur nom l'indique, à l'origine d'inhibitions de topoisomérases, qu'elles soient de type I ou II, ce qui gêne le désenroulement de l'ADN, et donc à la fois la réplication et la transcription de ce dernier.
Exemple d'inhibiteurs de la topoisomérase utilisés : les anthracyclines ou l'anthracènedione

Antibiotiques antitumoraux

Les antibiotiques antitumoraux sont généralement issus de bactéries, comme la bactérie "streptomyce", et traités ultérieurement. Il en existe différents types, mais leur but est généralement le même : empêcher la réplication de l'ADN, comme toutes les substances chimiques citées plus haut qui sont utilisées pour la chimiothérapie. Pour ce faire, ces antibiotiques utilisent plusieurs moyens :

• Ils se lient à l'ADN en s'intercalant entre deux bases de nucléotides se trouvant côte à côte, ce qui les empêche de se séparer;
• Ils inhibent la production d'ARN, ce qui inhibe par la même occasion la synthèse de protéines;

Il existe bien d'autres moyens, qu'il est inutile d'énumérer ici.
Exemple d'antibiotiques antitumoraux utilisés : les anthracyclines, la mitoxantrone

La ou les technique(s) utilisée(s) va (vont) dépendre du type de cancer et de la position de ce dernier dans le corps du patient. En effet, il existe environ 250 protocoles de chimiothérapie différents constitués le plus souvent de mélanges de certains médicaments décrits ci-dessus, car le fait de combiner plusieurs médicament, appelé polychimiothérapie, a donné plus de résultats cliniques que les monothérapies. Le choix de la constitution des différents protocoles a été établi grâce à des des tests cliniques : c'est les médicaments ayant fait le plus d'effet contre un cancer donné lors de tests sur des patients.

Les effets secondaires de la chimiothérapie

La chimiothérapie est généralement épuisante pour le patient, le degré d'épuisement dépendant de la tumeur et donc dles substances chimiques utilisées. Mais il en résulte une grande quantité d'effets secondaires, dont nous allons citer que la partie principale ci dessous :

• Risque accru d'infection, car la chimiothérapie provoque une chute des globules blancs;
• Chute de cheveux;
• Vomissements et nausées;
• Diarrhée ou constipation;
• Anémie.

Vu la puissance des substances chimiques utilisées, il est normal que les effets secondaires le soit aussi. Un patient ne peut pas subir une chimiothérapie durant une période plus longue qu'environ 6 mois, car au-delà, les effets secondaires s'accumulent et deviennent insoutenables et même parfois fatals.

Hormonothérapie

(IMAGE hormonothérapie1) Certains cancers peuvent être ralentis ou stoppés par un traitement à base d'hormones. En effet, certaines cellules cancéreuses sont dites "hormono-dépendantes", ce qui veut dire qu'elles sont stimulables par des hormones. Ainsi, des changements précis dans la régulation des hormones peuvent agir sur des cancers formés dans certains tissus spécifiques, comme les glandes mammaires ou la prostate. Comme exemple, nous pouvons citer les stéroïdes qui peuvent inhiber la croissance de la tumeur du ganglion lymphatique et donc causer sa régression.

Les avantages et inconvénients de ces traitements

Les avantages de ces traitements sont, bien sûr, qu'ils sont relativement efficaces dans le traitement du cancer, par rapport au nouvelles techniques en cours d'élaboration (dont les thérapies ciblées font parties). Ces techniques sont actuellement celles qui apportent les plus grandes chances de guérison, dépendant du cancer traité.
Mais la palette des désavantages est grande. Il y a d'abord le faite que ces traitements soient très coûteux et très durs à suivre, de par la fréquence des rendez-vous et la dureté des techniques mises en place. Mais comme ces thérapies ne s'attaquent pas uniquement aux cellules tumorales ciblées mais à une région, un tissus, ou un type de cellules, certaines autres cellules qui se trouvent être saines sont également endommagées. La destruction de ces cellules saines peut provoquer tous les effets secondaires cités précédemment. Ces thérapies peuvent par exemple rendre le patient chauve ou/et stérile, ce qui se trouve être un effet relativement grave, désagréable, permanent et même parfois irréversible. Bien sûr, ces effets secondaires ne sont rien par rapport à la joie que procure la guérison d'un cancer, le prolongement de la vie, mais ils rendent quand même ces traitements très durs. C'est dans ces domaines là que les thérapies ciblées représentent un espoir.
Des recherches continuent à être menées pour rendre ces thérapies plus efficaces ainsi que pour réduire le plus possible leur effets secondaires, en les rendant plus précises, en les ciblant d'avantage sur les cellules tumorales que l'on cherche à éradiquer. En d'autres termes, on essaie de plus en plus de rendre la chiomiothérapie, la radiothérapie et la chirgurgie sous toutes leurs formes semblables à ce que devrait être les thérapies ciblées et plus efficaces.

Chronologie, évolution des méthodes de traitements

• Mécanique - Excision de la tumeur, 1600 av.J-C.
• Physique - Radiothérapie, 1896
• Chimie - Chimiothérapie, 1942
• Biologie - Immunothérapie, 1976

Les thérapies ciblées

(IMAGE Target)
Comme vu ci-dessus, les traitements "traditionnels" tels que la chimiothérapie ont pour but d'arrêter la prolifération des cellules cancéreuses par divers moyens, mais présentent une grande palette de désavantages liés à la non spécificité de leur action. En effet, ils n'épargnent pas les cellules saines environnantes. C'est pourquoi depuis peu, chercheurs et biologistes se sont tournés vers de nouveaux horizons, ceux des thérapies ciblées. Ce sont de nouvelles techniques considérées comme étant encore au stade de "développement" qui, par définition, ont la caractéristique d'utiliser des substances (médicaments, molécules, cellules ou autres) dirigées spécifiquement contre les cellules cibles que l'on cherche à éradiquer et qui n'engendrent ainsi aucuns effets ultérieurs importants.
Ces médicaments peuvent par exemple affecter le cycle cellulaire des cellules cancéreuses, indure l'apoptose (mort programmée) de celles-ci ou encore dégrader des protéines nécessaires à leur bon fonctionnement...
Nous allons nous concentrer sur l'état actuel des recherches sur une des ces technique, l'immunothérapie, et nous essayerons de voir si les espoirs fondés en cette thérapies sont justifiés.

L'immunothérapie

(IMAGE Lymphocyte) Parmis ces traitements de "demain"; l'immunothérapie, qui vient du latin "immunis" qui veut dire "exempte", et "thérapéia" qui veut dire "soin". L'idée principale en immunothérapie est de stimuler ou modifier les défenses naturelles d'un organisme par l'administration de substances pour qu'il puisse se défendre ensuite tout seul face au pathogène.

Bref historique de l'immunothérapie

Il y a à peine vingt ans, très peu de personnes croyaient vraiment qu'à l'aide de l'immunothérapie on pourrait un jour guérir le cancer. Mais plusieurs découvertes ont consolidé l'espoir que les chercheurs fondaient et fondent toujours en cette thérapie.
Une des premières grandes découvertes qui a entraîné ce bouleversement a été la découverte de l'existence d'un antigène de rejet tumoral ainsi que de sa capacité à déclencher une réaction immunitaire, in vitro. A partir de ce moment, les chercheurs ont su que techniquement, l'immunothérapie pouvait marcher vu qu'il existe un antigène qui induit le rejet et donc la destruction de la tumeur. En parallèle, plusieurs découvertes concernant l'immunologie elle-même ont eu lieu, comme les fondements moléculaires et cellulaires de l’immunogénicité et de la tolérance, une connaissance plus accrue de l'immunité inée ainsi que, plus tard, la découverte de la biologie des cellules dendritiques, et la découverte de l'importance des cellules T dans l'immunité contre le cancer. Toutes ces découvertes ont permis aux chercheurs de, premièrement, élucider une faible partie du mystère qu'est l'immunité antitumorale, et aussi d'avoir un espoir de pouvoir soigner par l'immunothérapie des maladies comme le cancer. En effet, les test cliniques sur les animaux ont montré l'envergure des réponses immunitaires contre les tumeurs. Et comme, récemment, les tests précliniques sur les animaux se sont averés satisfaisants, les tests ont commencé à avoir lieu à échelle humaine et certains traitements par l'immunothérapie ont débutés.

Le principe de l'immunothérapie est très séduisant et avantageux par rapport aux autres thérapies. Mais les techniques dont on dispose aujourd'hui en immunothérapie sont encore loin de l'objectif fixé par les chercheurs car elles font soit appel à l'immunité innée et sans mémoire du patient, soit aux anticorps qui n'ont qu'un rôle passif une fois fixés sur leur cible (voir plus bas). Les traitements anticancéreux espérés dans un futur proche devraient consister en une vaccination des patients qui stimulerait leurs propres défenses immunitaires. Ce vaccin devrait permettre de détruire de manière très spécifique les cellules cancéreuses (et uniquement elles), avec en plus une réaction autonome et à long terme, selon le principe de la vaccination grâce aux cellules mémoires qui en seront issues, capables d'effectuer à nouveau une réponse semblable voire même plus efficace.

Le problème dans le cancer est le suivant : vu que le système immunitaire distingue le soi du non soi, comment faire pour qu'il réagisse contre le cancer, qui se développe à partie des propres cellules du patient ? Il faut donc chercher ce qui distingue les cellules tumorales des cellules saines.

Les antigènes de rejet de la tumeur

Les cellules tumorales présentent à leur surface des peptides dont l'origine est les protéines de la cellule même. Ces peptides, sont généralement présentés via MHC classe I. Lorsqu'un contact se produit avec une cellule du système immunitaire capable de reconnaitre les antigènes, la tumeur est reconnue, ce qui induit sa destruction car ces peptides ne sont pas présents du tout, ou pas suffsamment, à la surface des cellules non tumorales. Ces peptides sont en faite les antigènes de rejet de la tumeur.
Il existe six catégories d'antigène de rejet de la tumeur qui vont donc permettre aux cellules immunitaires de "démasquer" les tumeurs:

• Les antigènes qui sont strictement spécifiques à la tumeur. Ils sont issus de mutations ponctuelles ou de réarrangement de gènes, qui sont fréquent durant l'oncogenèse (voir plus haut). (Ex: Kinase 4 dépendante des cyclines, β-caténine, Caspase-8,...)
• Les protéines codées par des gènes qui ne sont habituellement exprimés que dans les cellules germinales mâles. Celles ci ne présentent pas de molécule de MHC à leur surface. Ces cellules tumorales sont donc incapable de présenter des peptides d'origine moléculaire aux lymphocytes T. Cette anomalie fait partie de la grande palette d'anomalies des cellules tumorales dans le domaine de l'expression génique et va induire une réponse immunitaire vu qu'il n'y a pas de présentation de peptides. (Ex: MAGE-1, MAGE-3,...)
• Les antigènes de différenciation. Ils sont codés uniquement par des gènes exprimés que dans des types spécifiques de tissus. (Ex: Tyrosinase, Ig de surface,...)
• Les antigènes surexprimés dans les cellules tumorales, comparé aux cellules normales. (Ex: HER-2/neu)
• Les antigènes montrant des anomalies post-traductionnelles. (Ex: MUC-1)
• Les antigènes codés par des oncogènes viraux. Ce sont des protéines jouant un grand rôle dans l'oncogenèse mais qui sont d'origine étrangère aux corps et qui vont donc induire une réponse immunitaire une fois reconnues. (Ex: HPV de type 16, protéines E6 et E7,...)

Chacune des ces catégories d'antigène peut induire une réponse immunitaire. Mais il est peu réccurent que cette réponse suffise pour éliminer la totalité de la tumeur établie car, par définition, un antigène tumoral est faible. Le principe de l'immunothérapie en oncologie est donc d'utiliser de telles réponses mais en les amplifiant afin d'avoir une réaction assez forte pour éliminer la tumeur. Il s'agit ici d'une manipulation de la réponse immunitaire. Ces gènes sont partagés par un grand nombre de tumeurs, ce qui est encourageant pour la suite.

Pour mieux comprendre le fonctionnement des antigènes tumoraux, allons voir du côté de MAGE et Melan-A, deux exemples d'antigènes tumoraux.

MAGE et Melan-A

MAGE signifie Mélanoma AntiGEn, littéralement antigène du mélanome qui, rappelons-le, est un type de cancer. MAGE est en faite une famille d'antigènes exprimés par le mélanome. Cette famille comprend 12 membres qui sont homologue de 65 à 90%.
Ces antigènes sont toujours présentés par la même molcule HLA (Human Leukocyte Antigen). Si le patient n'est pas compatible à ce type d'HLA, sa tumeur ne présentera pas cet antigène. Pour le MAGE
(Ex : Le HLA A1 présente l'antigène MZ2-E du mélanome. La molécule HLA Cw*16 présente l'antigène MZ2-B du mélanome.)
D'après une recherche, 40% des mélanomes contiendraient l'antigène MAGE-1 et 75% les antigènes exprimés MAGE-2 et -3. De plus, un grand nombre d'autres tumeurs expriment MAGE-1, -2 ou -3 comme le cancer du poumon (autres qu'à petites cellules), le gliome, cancer de la sphère ORL, de la vessie, du colon, etc... Dans les tissus normaux, on ne répertorie aucune expression de ce gène, sauf dans les testicules.
Melan-A est un antigène qui est exprimé seulement par les mélanocytes et les mélanomes, et présenté par HLA A2.

Les différentes approches d'immunothérapie

À l'heure actuelle, il existe deux types d'immunothérapies qui sont l'immunothérapie passive et l'immunothérapie active, chacune composée de plusieurs approches différentes:

(C'est dans ces approches que la découverte des antigènes du rejet de la tumeur prend tout son sens car leur but est de stimuler le système immunitaire et l'induire à reconnaître les antigènes exprimés uniquement par les cellules tumorales et donc les détruire. Il est évident que sans ces antigènes du rejet de la tumeur, le système immunitaire ne serait pas capable de différencier les cellules tumorales des cellules saines.
De plus, les patients pouvant subir une immunothérapie réussie peuvent être reconnus par la présence ou non de l'expression d'un gène codant pour les antigènes tumoraux. En effet, à l'heure actuelle nous n'avons pas encore découvert de gènes du rejet de la tumeur exprimés suffisament pour tous les cancers. Cette expression est mise en évidence par PCR du gène.
Une fois la présence du gène diagnostiquée, donc la présence du cancer et de ses antigènes de rejet reconnue, le patient est considéré comme canditat pour immunothérapie.)

L'immunothérapie passive

L'immunothérapie passive a pour but d'éliminer une cible voulue, mais sans faire appel à une réaction immunitaire déclenchée par le propre système immunitaire du patient. Comme nous allons le voir, l'immunothérapie passive est une injection de molécules produites et préparées en laboratoire chez le patient: des anticorps qui immobiliseront la cible, ou des lymphocytes T cytotoxiques qui détruiront directement la cible reconnue. Elle ne fait donc pas appel aux défenses immunitaires du patient et n'implique pas de mémoire.

Le traitement par anticorps monoclonaux

(IMAGE anticorps1) Les anticorps, ou immunoglobulines regroupent une des grandes défenses naturelles des êtres vertébrés qui agit contre des substances étrangères à soi-même, tel que des bactéries, des virus ou d'autres agents pathogènes. Les anticorps ont comme fonctions principales de se lier à l'antigène que le système immunitaire aura détecté comme étant un corps-étranger, puis d'aider ce dernier à le détruire en recrutant des cellules immunocompétentes.
Ces immunoglobulines, qui sont en fait des protéines produites par le corps, ont comme caractéristique d'être très spécifique et de ne pouvoir reconnaître et se lier qu'à un antigène spécifique pour lequel il aura été créé. De ce fait, un anticorps créé dans le but de combattre un antigène particulier ne combattra que celui-ci et aucun autre. Cette caractéristique des anticorps a par exemple rendu possible la vaccination, qui est une injection dans le corps d'antigènes morts ou affaiblis qui stimule la production d'anticorps spécifiques à cet antigène ainsi que d'autres composantes de la réaction immunitaire.
On peut classer les anticorps dans deux groupes distincts selon leur capacité à reconnaître un seul ou plusieurs épitopes différents, on parle alors d'anticorps monoclonaux pour les premiers, et polyclonaux pour ceux qui en reconnaissent d'avantages.
Quand un antigène s'est introduit dans le corps, différents anticorps peuvent être synthétisés, car l'antigène peut posséder plusieurs épitopes différents qui sont chacun des points de liaisons aux anticorps. In vivo, les antigènes en possèdent toujours plusieurs (sauf cas exceptionnels tel que la vaccination). Ceci nécessite la production d'un mélange d'anticorps dénommé anticorps polyclonaux reconnaîssant des épitopes différents venant d'un seul et même antigène.
Jusqu'à la fin des années 70, on n'utilisait que les anticorps polyclonaux obtenus à partir du sang d'animaux immunisés; c'était la seule source d'anticorps utilisable pour la recherche de traitements de maladies. Ce n'est qu'en 1975 que l'on a pu isoler des anticorps spécifiques à un épitope grâce à George Köhler, César Milstein et Niels Kaj Jerne qui ont découvert comment synthétiser des anticorps monoclonaux (mAb).
Les anticorps monoclonaux sont des anticorps reconnaissant le même épitope car ils sont synthétisés par le même plasmocytes hybridome, qui est une cellule provenant d'une fusion entre une cellule lymphoïde (B) et une cellule cancéreuse maligne (myélomateuse). L'intérêt de cette fusion est de cumuler les propriétés des deux cellules de départ dans une seule et même cellule: la production d'anticorps spécifique pour le lymphocyte B et "l'immortalité" de la cellule cancéreuse. Ces deux additions ont permi la sélection et la production en quantité quasi-illimitée d'anticorps monoclonaux hyperspécialisés.
Ce qui est intéressant, c'est que grâce à leur spécificité, les anticorps monoclonaux ont un potentiel bien plus grand que celui des anticorps polyclonaux, et sont notamment plus efficace en terme de ciblage dans des traitements et des techniques de soin. C'est pourquoi ils sont devenus des outils importants de la biochimie, de la biologie moléculaire et de la médecine.

Les types d'anticorps

Les anticorps monoclonaux utilisés aujourd'hui en clinique sont tous obtenus grâce au génie génétique. La plupart de ces anticorps sont produit à partir de cellules de rongeurs (rat, souris...). L'inconvénient c'est qu'ils déclenchent une réaction immunitaire de rejet lors de leur injection à un patient. Cette réaction inhibe progressivement l'action des anticorps qui deviennent alors inutiles. C'est pourquoi on essaye d'humaniser de plus en plus les anticorps pour ne pas déclencher cette réaction immunitaire. Le but de l'humanisation des anticorps est de minimiser génétiquement au maximum les parties provenant des murins et de les remplacer par des fragments humains. Voici l'évolution des anticorps utilisés en recherche médicale: (IMAGE evoanti1), respectivement les anticorps murins, chimériques, humanisés, complètement humains.
Les anticorps chimériques et humanisés sont obtenus en modifiant génétiquement les anticorps provenant des murins, dont on a remplacé certaines parties par d'autres parties d'origines humaines, tandis que les anticorps complètement humains sont obtenus grâce aux murins directement. En effet, pour produire des anticorps complètement humains on remplace le système immunitaire de la souris (ou du rat) par un système immunitaire humain, ce qui permet la production des anticorps monoclonaux "complètement humains" voulus.

Comment utilise-t-on les anticorps en immunothérapie?

Tout d'abord il faut que l'anticorps utilisé soit efficace. Les critères nécessaires à l'efficacité des immunoglobulines sont la reconnaissance de l'antigène ciblé, et l'impact qu'aura la liaison de ceux-ci avec la cible.
Il y a deux manières d'utiliser les anticorps monoclonaux;

La première est d'utiliser des anticorps monoclonaux en tant que transporteurs, des anticorps "armés". Ceux-ci sont des anticorps liés à des agents (agent cytotoxique, radioélément...) nocifs à la tumeur. L'efficacité de cette technique dépend donc également de l'activité de l'agent transporté par l'anticorps. En voici trois applications : La radioimmunothérapie, la chimioimmunothérapie et la toxicoimmunothérapie.

La radioimmunothérapie

Comme son nom l'indique, c'est une combinaison entre la radiothérapie et l'immunothérapie. Il s'agit ici de mélanger l'action des anticorps à l'action de la radoactivité. Le but est d'injecter des cellules cancéreuses à une tierce personne (à une souris généralement) afin de lui faire produire des anticorps antitumoraux qui pourront, comme dit plus haut, reconnaître les antigènes tumoraux. Ensuite, on fixe sur ces anticorps un ou plusieurs atomes radioactifs. On injecte par une perfusion ces anticorps aux patients. Ces derniers vont reconnaître les cellules tumorales et se fixer dessus via l'antigène. Suivant la dose d'éléments radioactifs utilisés, leur nature et celle de la tumeur même, les atomes radioactifs vont irradier les cellules tumorales et provoquer ainsi leur destruction dans un rayon de quelques millimètres.
Cette méthode dépend aussi de la nature de la tumeur. Elle est efficace contre des tumeurs dites radiosensibles, qui sont donc sensibles à la radiation, comme le lymphome contre lequel elle a déjà fait ses preuves.
Mais grâce aux découvertes des chercheurs, une évolution de la radioimmunothérapie s'oppère et cette technique commence à être de plus en plus efficace contre les tumeurs moins radiosensibles que le lymphome. L'efficacité peut encore être amplifieé si cette technique est associée à la chiomiothérapie. Affaire à suivre...
Comme exemple d'application, on peut prendre le lymphome folliculaire CD20 que l'on traite en marquant les anticorps monoclonaux murins anti-CD20 au radionucléide yttrium-90 (médicament appelé Zevalin).

La chimioimmunothérapie

Il s'agit ici de la combinaison de la chimiothérapie et l'immunothérapie. Le principe est le même que celui de la radioimmunothérapie, mais à la place de fixer des atomes radioactifs, on fixe des substances chimiques utilisées pour la chimiothérapie. Contrairement à la radioimmunothérapie, cette technique n'a pas encore été appliquée. Elle est également encore en voie de développement.

La toxicoimmunothérapie

Le principe est le même qu'avant, mais en remplacant les substances chimiques par des substances toxiques. Cette technique est aussi en voie de développement.

Ces traitemtents profitent du ciblage de l'immunothérapie en y combinant la puissance des substances chimiques ou de la radioactivité.


La deuxième façon d'utiliser les anticorps humanisés, c'est de se servir d'anticorps seuls ou "nus". Leur efficacité clinique a été démontré au courant de ces dernières années. Les mécanismes majeurs des anticorps utilisés seuls sont;

• la cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps.
  

Les cellules Natural Killer et autres macrophages viennent détruire la cellule ciblée recouverte d'anticorps. (Image C1)

• La cytotoxicité dépendante du complément
  

Les anticorps arrivent au contact des antigènes de la cellule maligne, est initialisent le système du complèment ce qui provoque la lyse et la mort de la cellule cible (avec des enzymes comme la perforine). (Image C2)

• l'initiation de signaux bloquant la croissance et la survie des cellules malignes
• Ou encore une internalisation des récepteurs à la surface des cellules malignes par les anticorps

Ce qui dégraderait les récepteurs et bloquerait ainsi les voies de transduction (d'échanges) et empêcherait donc les signaux activées par les récepteurs d'avoir lieu.

Vu que cette technique ne fait pas appel à la mémoire immunitaire du patient, car ce n'est pas son système immunitaire qui réagit, il faut injecter très fréquemment ces anticorps, ce qui rends le traitement lourd pour le patient.

Faut-il privilégier une des deux méthodes?

Oui, selon les tests cliniques, la méthode ayant obtenue les meilleurs résultats sera privilégiée. Le plus souvent, on utilise les anticorps "nus", car l'un des problèmes majeur de l'utilisation des anticorps armés est d'acheminer ceux-ci jusqu'aux cellules tumorales et de les faire réagir avec elles. C'est pourquoi la radio, chimio et toxicoimmunothérapie sont vivement critiquées: des tests cliniques s'étant mal passés, le patient s'est retrouvé avec la majeur partie des anticorps armés toxiquement dans les reins car les anticorps n'ont de loin pas tous trouvé leur cible... Si les anticorps ne trouvent pas l'antigène cible, ils circuleront librement dans le corps à la recherche d'antigènes et armés de substances nocives qui pourront détruire des cellules d'autres organes ou tissus.


Bien que l'on connaisse les actions de ces anticorps auprès des cellules malignes, leur mécanismes restent encore peu clair.
"De façon remarquable, après plus de 15 années d'expérience de traitement de cancer avec les anticorps monoclonaux, nous n'avons pas d'idée définitive sur les mécanismes essentiels à leur activité clinique."
Alan Houghton et David Scheinberg.

Un des principaux obstacle à l'utilisation de ces anticorps monoclonaux est que la répartition des antigènes sur les cellules malignes est très hétérogène, certaines cellules malignes peuvent exprimer les antigènes tumorales alors que d'autres non. Les points négatifs par rapport aux patients sont dans un premier temps, le nombre infime de patient susceptible de bénéficier de ce traitement, car suivant les cancers il n'y a qu'un faible pourcentage de patients qui surexpriment l'antigène ou le récepteur ciblé. Dans un deuxième temps, le coût élevé de l'utilisation d'anticorps monoclonaux ne permet pas à tout le monde dans notre société actuelle de s'offrir un traitement immunothérapeutique par des anticorps monoclonaux humanisés, vu les coûts engendrés. De plus, ce traitement nécessite avant tout un certain nombre de résultats de tests biologiques pour sélectionner justement les patients ayant une surexprimation des récepteurs/antigènes utiles.

Les anticorps monoclonaux sont largement utilisés en clinique, surtout, comme dit précédemment, en tant que compléments à un traitement traditionnel, et peuvent amener un gain de l'élimination des cellules malignes de 3 à 4%. Les anticorps monoclonaux utilisés comme traitement font partie de l'immunothérapie dite passive, car ce n'est pas le patient lui même qui produit ses anticorps, mais ils lui sont injectés et de ce fait, même si les anticorps réagissent immédiatement contre le pathogène, ils n'ont pas d'effet mémoire. D'autres injections seront donc nécessaires.

Par lymphocytes T cytotoxiques

Les cellules T cytotoxiques sont des lymphocytes T qui présentent à la surface de leur membranes des récepteurs pouvant se lier avec des complexes de cellules formés par des antigènes présentés par des MHC classe I. Après avoir reconnu l'antigène, ces lymphocytes T cytotoxiques libèrent des enzymes tel que la perforine et la granzyme pour provoquer la lyse et la mort de la cellule cible.
Une autre approche d'immunothérapie passive possible est de travailler sur des lymphocytes T cytotoxiques en laboratoire. Le but est de faire en sorte que ces lymphocytes "naïfs" reconnaissent l'antigène voulu (choisi parmi ceux exprimé par les cellules tumorales du patient). Après avoir mis en condition ces lymphocytes T cytotoxiques, les induisant donc par culture avec les antigènes, à éliminer les cellules tumorales, ils sont injectés dans le patient. Le résultat recherché est que ces lymphocytes trouvent les cellules tumorales exprimant l'antigène ciblé, et qu'elles induisent leur mort.
Cette méthode est également dite passive, car la réaction induite n'est pas provoquée par le système immunitaire du patient. Cette thérapie n'induira donc pas un effet mémoire chez le patient.

L'immunothérapie active

Contrairement à l'immunothérapie passive, l'immunothérapie active fait appel à une réaction immunitaire du patient. Le but est ici d'induire une réaction immunitaire chez le patient, que ce soit contre un ou des antigène(s) d'une tumeur donnée (l'immunothérapie active spécifique) ou contre n'importe quel antigène (l'immunothérapie active non spécifique).

L'immunothérapie active non spécifique

Le but ici est de stimuler le système immunitaire du patient mais de façon non spécifique. Le système immunitaire sera plus prolifique mais sa réaction ne se limitera pas à un seul antigène tumoral. Son action ne sera donc pas plus précise mais plus forte afin d'augmenter les chances de réaction du système immunitaire.
L'augmentation de la réponse immunitaire se fait par l'administration d'agents que l'on appelle adjuvants de l'immunité. Ces adjuvants sont généralement des cytokines. Les cytokines sont des molécules de communication (polypeptidiques et glycosylés ou non) essentielles à notre corps, des facteurs de croissances, d'inhibition, et aussi de défense immunitaire. Elles sont secrétées par des cellules du système immunitaire, mais également par d'autres cellules du corps. Leur rôle est de réguler et de contrôler à distance les inter-réactions entre cellules de différentes origines par plusieurs manières: leur activité peut être paracrine, endocrine, ou encore autocrine.
Concernant la défense immunitaire, les cytokines sont synthétisées en réponse à des agents pathogènes ayant infiltrés l'organisme, tel que des microbes ou autres antigènes. Les cytokines qui réagissent à l'antigène alarment et stimulent les cellules chargées de produire une défense immunitaire efficace contre l'antigène.
Il existe deux grandes catégories de cytokines:

• Les interleukines

Ainsi dénommées parce que les premières observations semblaient montrer qu'elles étaient synthétisées par les globules blancs (leucocytes) pour permettre de communiquer entre eux (inter), d'où le nom "d'interleukine". Les interleukines influencent profondément la défense immunitaire, les rares déficiences de celles-ci peuvent mener à des maladies immunodéficientes.

• Les chimiokines

Ce sont des cytokines ayant toutes un pouvoir chimiotactique. Leur fonction est d'attirer et de favoriser l'arrivée de certaines cellules désirées sur des lieux stratégiques (chimiotaxie). Elles contrôlent aussi l'activation des cellules du système immunitaire.

L'interleukine 2
Un exemple d'interleukine utilisée en immunothérapie: l'Interleukine 2 (aussi dénommé TCGF pour "T Cell Growth Factor") qui est secrétée essentiellement par les lymphocytes T CD4 qui sont stimulé par des antigènes présentés par des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) et par l'IL-1. L'IL-2 va alors stimuler la prolifération de lymphocytes, mais aussi;

• Elle active la transformation de lymphocyte T en lymphocyte T cytotoxique CD8;
• Elle active la croissance et augmente l'activité cytolytique des cellules NK;
• Elle stimule la maturation et la différentiation des lymphocytes B et ainsi la synthèse d'anticorps;

L'interleukine 2 a fait ses preuves en immunothérapie. Elle peut être utilisé dans le cadre de l'infection du VIH. Elle est aussi recommandée contre le cancer du rein métastasé contre lequel elle a eu une certaine efficacité.

L'interféron est une autre cytokine utilisée pour l'immunothérapie active non spécifique.
Les interférons sont un groupe de substances naturelles de glycoprotéines. Elles sont ainsi appelées car elles permettent à un organisme infecté par un virus "x" de devenir résistant à un autre virus "y", d'où cette propriété "d'interférer". Leur actions se résument à se fixer sur les récepteurs des membranes des cellules saines pour les protéger vis-à-vis d'une nouvelle infection en bloquant la multiplication des virus (inhibent la réplication de l'ADN). L'interféron-alpha est à l'origine de phénomènes cytotoxiques, il stimule l'activité des macrophages et cellules NK et augmente l'expression des antigènes de CMH classe I.

Les cytokines utilisées en immunothérapie active non spécifique sont l'interféron, l'interleukine 2 ou encore BCG, qui sont généralement recombinantes. Celles-ci vont stimuler le système immunitaire, ce qui va induire les composants d'une réaction immunitaire (les cellules T, les anticorps, etc...) à rechercher des antigènes tumoraux dans le corps du patient. Mais ces cellules sont encore naïves car aucun contact préalable n'a eu lieu, contrairement aux approches actives spécifiques, et ne vont donc pas se limiter à un antigène.
Les cytokines peuvent amener à la destruction de la tumeur en inhibant la production des facteurs de croissance des tissus adjacents à la tumeur (stroma). Elles ont aussi un pouvoir anti-angiogénique. Elles ne vont donc pas induire le système immunitaire à rechercher un pathogène précis, mais auront sur lui un effet bénéfique.
"C'est en quelques sortes mettre le bâton dans la fourmilière sans savoir ce qu'on va toucher, mais ça va exciter le système. On sait pas ce qu'on fait, mais ça a un effet positif."
- Dr Mach, 24 octobre 2008

Cette technique est donc moins précise, mais ne devrait pas forcément être moins efficace. En effet, le système immunitaire étant "boosté", les chances de rencontre entre le pathogène et des cellules du système immunitaire seront augmentées et ces dernières ne se limiteront pas à une petite quantité d'antigènes, ce qui n'est pas négatif au vu des possibilités qu'à le cancer de muter et de changer les antigènes présentés (voir plus bas).
Durant les premiers essais cliniques, c'est l'interleukine 2 qui a été privilégiée, les essais avec l'interféron ayant été quasiment abandonnés. Au vu des résultats positifs apportés par cette cytokine, elle a été mise en vente aux États-Unis et en Europe. Ce n'est pas encore le cas en Suisse car l'interleukine 2 se trouve être relativement toxique et présente des effets secondaires importants suivant la dose utilisée.
Aujourd'hui cependant, on utilise de moins en moins ces cytokines. En effet, elles n'ont montré certains résultats que dans le traitement du cancer du rein et du mélanome. Ces résultats n'ont pas été assez probants pour continuer les expérimentations. Enfin, elles sont très toxiques, leur utilisation donne des effets secondaires beaucoup trop importants, ce qui décide souvent les oncologues à porter leurs choix sur des techniques moins nocives pour le patient.
Le seul exemple d'immunothérapie active non spécifique utilisée est l'instillation de BCG dans la vessie. Lors d'un cancer de la vessie localisé, on peut instiller au patient, via l'urètre, la cytokine BCG qui provoque une irritation, une stimulation non spécifique de l'immunité. Ceci réveille l'immunité dormante face aux antigènes présents, qui ne sont pas connus, ce qui permet de contrôler les tumeurs superficielles, mais pas les tumeurs trop avancées.

L'immunothérapie active spécifique

Le but de l'immunothérapie active spécifique est d'induire une réaction immunitaire contre la tumeur par la méthode de la vaccination.
Il faut distinguer les vaccins préventifs des vaccins thérapeutiques, dont il s'agit ici. Il n'existe pas de vaccins préventifs contre le cancer même, uniquement un vaccin contre le virus provoquant la tumeur. Le seul exemple d'application est le vaccin contre le virus HPV qui provoque le cancer du col de l'uterus.
Il est beaucoup plus compliqué de faire un vaccin thérapeutique qu'un vaccin préventif.

Le challenge des vaccins immunothérapeutiques

Pour que les vaccins immunothérapeutiques puissent voir le jour et deviennent possibles, ils doivent remplir deux critères essentiels : avoir le bon antigène et le bon adjuvent pour induire la bonne réponse immunitaire qui éliminerait la tumeur tout en déclenchant une réaction à long terme, à effet mémoire.

Les adjuvants

Nous avons vu que l'immunothérapie active non spécifique se résume à l'administration de cytokines. Mais des cytokines sont de plus en plus souvent, si ce n'est maintenant systématiquement, utilisées en tant qu'adjuvants à des immunothérapies spécifiques actives, c'est-à-dire des vaccins thérapeutiques contre le cancer. Les plus fréquemment utilisées sont Flt3L et GM-CSF, deux cytokines "excitatrices" du système immunitaire.

Flt3L

La cytokine Flt3L (Flt3-Ligand) est une glycoprotéine qui stimule la prolifération et la différentiation de différentes cellules hématopoiétique du corps, telles que les cellules dendritiques. In vivo Flt3L augmente le nombre de cellules dendritiques dans l'organisme.

GM-CSF

Le GM-CSF, abréviation de Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, agit comme le Flt3L. C'est est un facteur de croissance naturel, une cytokine qui réponds à une inflammation ou à une infection. Elle agit dans la moelle osseuse en stimulant la prolifération de cellules immunocompétentes telles que les cellules dendritiques.

De plus, l'utilisation de G-CSF (variante moins toxique de GM-CSF) et Flt3L peut aussi être utile dans des cas de patients souffrant d'un taux de globules blancs faibles, après une chimiothérapie par exemple. L'augmentation du nombre de neutrophiles et de monocytes empêche certaines infections d'avoir lieu, ce qui est, rappelons-le, l'effet secondaire le plus grave de la chimiothérapie.

Le problème majeur des adjuvants est que la majorité, lorsqu'ils sont injectés directement dans un patient, n'induisent pas une réponse significative. La plupart ont même une tendance à être rejetés par le corps du patient.

Les différentes approches théoriques de vaccins possibles

Afin d'immuniser un patient contre un antigène spécifique et donc reconnu par son propre système immunitaire, il existe plusieurs approches possibles:

Les vaccins d'antigènes tumoraux

Il est possible d'injecter au patient des protéines ou des peptides antigéniques afin d'essayer d'induire une réaction. Cette méthode représente la grande majorité (~90%) des essais cliniques de vaccins immunothérapeutiques contre le cancer, car il est beaucoup plus facile de produire un peptide que de faire un traitement sur mesure ou avec une cellule tumorale. Ces peptides sont des morceaux d'une protéine (c'est également possible avec la protéine entière) déterminée qui est un antigène connu.
On cherche d'abord à savoir si la tumeur du patient exprime l'antigène concerné, grâce à diverses techniques comme des sondes permettant de reconnaitre les antigènes. Ensuite, lorsque le patient est reconnu comme étant un candidat potentiel, il faut que le peptide soit présenté que par un seul type de HLA (ou MHC) qui doit être compatible avec le type HLA du patient (il faut regarder si le patient est HLA compatible, un patient ne pouvant être compatible qu'avec un seul type de HLA). Si ce n'est pas le cas, il ne sert à rien de vacciner car les molécules HLA étrangères non compatibles avec le patient sont automatiquement rejetées étant directement reconnues par le système immunitaire du patient et ne pourront donc pas présenter l'antigène. Exemple : si on veut vacciner contre l'antigène Melan-A qui est présenté par A2, il faut que le patient soit A2 compatible et que la tumeur présente l'antigène Melan-A. Une fois que la bonne combinaison HLA-peptide est établie, on vaccine le patient.
Comme dit ci-dessus, il est également nécessaire d'ajouter un adjuvant pour stimuler la réponse immunitaire. Le plus utilisé est GM-CSF car c'est celui qui a montré le plus de résultat lors des test cliniques. Finalement, on vaccine le patient en espérant que la stimulation soit assez forte et que l'antigène soit le bon pour déclencher une réponse immunitaire de rejet de la tumeur afin de l'éliminer complètement. Pour augmenter les chances de réussite, il est possible de vacciner le patient avec plusieurs peptides tumoraux.

Les vaccins de cellules tumorales affaiblies

Il s'agit ici de l'administration, toujours sous forme de vaccin, de cellules irradiées, et donc inoffensives, comme source d'antigène afin d'induire une réponse immunitaire. Les cellules peuvent être de trois sortes, correspondant à leurs origines:

• Xenogéniques : les cellules tumorales sont prélevées d'une tumeur animale (ex: la tumeur pulmonaire d'un cochon);
• Allogéniques : les cellules tumorales sont prélevées d'une tumeur humaine, mais pas de celle du patient;
• Autologues : les cellules tumorales sont prélevées de la propre tumeur du patient;

L'idéal serait d'utiliser des cellules autologues car le risque de rejet est plus faible et tous les peptides concernés sont présents, vu qu'il s'agit de la même tumeur que celle qu'on veut traiter. La réponse devrait donc être plus facile à induire. Mais le faible taux de cellules tumorales adaptées à une culture in vitro rend cette technique difficilement réalisable. De plus, cela nécessiterait une démarche personnelle et très coûteuse pour chaque patient, un standard de cellules d'un cancer n'étant conceptuellement pas possible à établir avec des cellules autologues. Des essais ont débutés dans ce sens mais se sont vite arrêtés, les résultats étant bien plus faibles que les coûts engendrés. On préfère donc généralement tester des lignées cellulaires préalablement établies à partir d'autres patients, des cellules allogéniques, car ici on peut établir un standard pour tel cancer, ce qui est économiquement plus intéressant. Les lignées xénogéniques ne marchent pas dans la vaccination immunothérapeutique, les cellules étant trop différentes de celles de l'hôte pour être tolérées.
Là aussi, un adjuvant est nécessaire. Les chercheurs ont donc essayé d'inclure le gène responsable de la synthèse des cytokines dans le génome des cellules tumorales afin qu'elle sécrète elle même l'adjuvant, ce qui en augmenterait l'efficacité et qui lui permettrait de se trouver directement là où il faut, c'est-à-dire là où se trouve la tumeur. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé des virus ou des rétrovirus, capables d'injecter leur ADN dans d'autres cellules. Ce processus est compliqué, car les cellules tumorales sont difficilement cultivables in vitro, la plupart des cellules sont mort après l'injection du gène codant pour la cytokine et le peu qui reste n'ont pas donné de résultats satisfaisant lors de leur implantation dans le corps du patient. De plus, le virus peut fausser la vaccination car il présente des antigènes fort, ce qui n'est pas le cas des cellules tumorales qui présentent des antigènes faibles. Ceci peut détourner la réponse contre le virus et non contre les cellules tumorales souhaitées.
En plus de ces difficultés de réalisation, les lignées de cellules allogèniques présentent trois problèmes :

• En injectant ces lignes pré-établies au patient, on est pas sûr que les antigènes tumoraux présentes soient les mêmes que ceux présentés par la tumeur du patient.
• Les cellules injectées sont étrangères, appartiennent au non soi et seront donc, dans beaucoup de cas, éliminées rapidement.
• Comme les cellules sont éliminées rapidement, elles n'auront pas non plus le temps de sécréter l'adjuvant.

Les lignées allogéniques sont donc plus vendables mais présentent beacoup de problèmes techniques.
Cette technique est privilégiée aux peptides car il est évident que la chance de réussite augmente vu que d'avantage d'antigènes sont injectés. Mais elle est plus dure à expérimenter car elle nécéssite plus de manipulations, donc plus de fonds.
Il est également possible de séparer la source d'antigène et d'adjuvant sans injecter l'adjuvant directement, ce qui amoindri son éfficacité (cf. encapsulage dans la conclusion)

Les vaccins de cellules dendritiques

Cette technique est spécifique à un patient car les cellules dendritiques étrangères à un être humain sont directement éliminées par le système immunitaire d'un patient. Le but de cette technique est d'éduquer les cellules dendritiques, qui sont de très bonnes présentatrices d'antigènes, à présenter l'antigène tumoral pour ensuite les injecter dans le patient afin d'essayer d'induire une réponse immunitaire.
Pour commencer, on force des monocytes à devenir des cellules dendritiques. Comme dit précédemment, les monocytes de départ doivent être prélevés chez le patient mais on peut les générer in vivo dans un animal ou in vitro. Ensuite, ces cellules dendritiques sont mises en culture avec un antigène tumoral ou des cellules tumorales, afin de forcer les DC à "manger" ces cellules pour qu'elles présentent leurs antigènes. Les chances de succès de cette technique sont augmentées si les cellules tumorales proviennent du patient (autologues) et si l'adjuvant est directement sécrété par ces cellules (utilisant donc la technique décrite ci-dessus). Finalement, on réinjecte ces présentateurs d'antigènes dans le patient en espérant que cela va déclencher une réaction immunitaire assez forte pour que le système immunitaire du patient se débarrasse de la tumeur. Si les DC sont mises en culture avec un antigène tumoral, la technique est spécifique à un antigène, alors que si elles sont mises en culture avec des cellules tumorales, ce n'est pas le cas.
Il est également possible de les infecter par des virus recombinants porteurs d'une partie du gène codant pour l'antigène du rejet de la tumeur.
Cette technique n'est pas la plus prometteuse car non seulement les résultats préliminaires sont moyens, mais en plus elle est très coûteuse. L'avenir nous dira ce qu'il en est...

Est-ce que ça marche en pratique?

On utilise l'immunothérapie passive en clinique, mais uniquement en complément d'autres thérapies. On donne des anticorps monoclonaux à des patients atteints de tumeurs diverses, comme le cancer du sein, le lymphome ou le cancer du poumon. Ce sont des anticorps ciblant des protéines se trouvant à la surface des cellules tumorales. Cette combinaison améliore un peu l'efficacité des traitements avec lesquels l'immunothérapie passive est combinée, mais l'utilisation d'anticorps seuls n'apporte pas de résultats. Ces anticorps augmentent un peu la survie des patients atteints de cancer mais ne les guérissent pas.
Par contre, à part pour les cancers localisés de la vessie (voir immunothérapie active non spécifique), aucune immunothérapie active n'est utilisée en clinique, bien que les tests précliniques pour des vaccins thérapeutiques sur des animaux tels que les murins ou les singes aient montré une grande efficacité. On peut en prendre comme preuve l'efficacité préclinique de VacciMax. Selon ce site [5], c'est un vaccin utilisant les liposomes qui, une fois stabilisés par la technologie VacciMax, vont induire une production accrue d'anticorps afin d'augmenter la réponse humorale du patient et de les aider à localiser les cellules ciblées. Il augmente également la réponse à médiation cellulaire (comprenant les lymphocytes T cytotoxiques). Ce vaccin peut être utilisé avec n'importe quel antigène du rejet de la tumeur et une seule injection peut immuniser l'animal durant un laps de temps plutôt long.
Les réussites de VacciMax lors des test précliniques sont indéniables : selon ce site [6], VacciMax aurait une efficacité de 100% contre les cancers chez les souris. Mais cliniquement, les résultats sont loin d'être bons. Aucune réussite sur un patient humain n'a été recensée à l'heure actuelle, que ce soit avec VacciMax ou un autre médicament utilisant la technique de la vaccination antitumorale. Comment expliquer ces différences ?
Ces différences viennent de la nature même des sujets. En effet, il n'y a pas de grandes différences phénotypiques et génotypiques entre les races d'animaux : les phénotypes et génotypes de deux souris ne peuvent pas être si radicalement différent pour provoquer un échec de la vaccination. Alors que chez les êtres humains, il y a une grande différences dûes aux sexes, aux âges et aux origines des patients. Contrairement aux animaux, il n'existe pas de standard humain. Il faudrait donc, idéalement, adapter les traitements à chaque patient, ce qui a déjà été abordé dans ce TM : dans ces cas, les coûts surpassent de beaucoup l'efficacité actuelle des vaccins.
La difficulté d'avoir un vaccin thérapeutique antitumoral est augmentée par le cancer même. En effet, les cancers présentent des différences d'un patient à un autre ( Ex: le mélanome d'un patient n'a pas exactement les mêmes propriétés que le mélanome d'un autre patient et ne présentera donc pas les mêmes antigènes.). C'est pourquoi un patient peut réagir positivement à un certain traitement alors qu'un autre non. Ces différences sont dues à la nature du cancer ainsi qu'à plusieurs facteurs qui les aident à échapper au rejet. Ceci induit que bien que des groupes de recherche découvrent fréquemment des antigènes tumoraux, peu sont vraiment utilisables en immunothérapie et aucun ne donne de résultats viables dans la vaccination antitumorale.

Les facteurs aidant les cellules tumorales à échapper au rejet

Le système immunitaire (que ce soit humain ou animal) tolère dans la plus grande partie des cas les antigènes exprimés principalement ou que par la tumeur. Il y a donc une lacune dans la surveillance immune, qui est la capacité du système immunitaire à localiser et éradiquer la ou les tumeurs. La tumeur ayant poussé, le système immunitaire s'habitue à cohabiter avec la tumeur. Il est donc difficile d'induire le système immunitaire à réagir contre quelque chose auquel il a déjà été exposé et qu'il a laissé poussé et toléré pendant des mois. De plus, le système immunitaire n'est pas bien équipé pour reconnaitre des protéines qui viennent de notre propre organisme, ce qui est le cas du cancer. Si c'était le cas, on serait probablement entrain de s'autodétruire car notre système immunitaire ne tolérerait pas certaines parties de notre corps.
Cette lacune vient également de la nature de la tumeur ainsi que des mécanismes mis en place par les cellules tumorales afin d'éviter d'être reconnues par les cellules du système immunitaire. Voici les facteurs rendant les vaccins thérapeutiques antitumoraux très compliqués à réaliser :

• Le cancer présente des différences selon la localisation (foie, poumon, colon, etc...) et "l'âge" de la tumeur, c'est-à-dire son stade d'avancement : un standard est donc difficilement créable.
• Les cellules tumorales sont peu immunogènes car elles ne présentent peu ou pas de molécules d'adhérence et de costimulation (indispensables pour une réponse des cellules T) et surtout peu d'antigène spécifiques aux tumeurs (voir ci-dessus) et de MHC. De plus, les antigènes présentés sont faibles. De ce fait, elles ne seront pas reconnues par le système immunitaire, car elles n'expriment que très peu les faibles antigènes qui déclenchent la réponse des cellules T. Elles ne seront pas non plus reconnues par les cellules NK, car elles font en sorte de ne pas perdre tous leur MHC I afin de pouvoir leur échapper. Elles apparaissent donc normales au système immunitaire.
• Les antigènes des tumeurs mutent très rapidement. Ce qui veut dire que parfois, même si l'antigène tumoral est reconnu, la réponse immunitaire ne pourra pas détruire la tumeur car l'antigène en question aura changé et la tumeur ne pourra plus être reconnue.
• Les tumeurs utilisent les processus de modulation antigénique. Les tumeurs peuvent parfaitement présenter les antigènes de rejet et les perdre ensuite par variation antigénique ou en se servant des anticorps qu'elles induisent. En d'autres termes, certaines cellules malignes arrêtent l'expression d'antigènes ciblés par les cellules immunocompétentes de l'organisme et en expriment d'autres, n'induisant ainsi pas de réponse.
• Les cellules tumorales peuvent produire des substances, comme le TGF-β, qui inhibent directement les réponses immunitaires lors du contact. Elles vont donc détruire ou "endormir" les cellules du système immunitaire venues pour éradiquer la tumeur lorsque celles-ci viendront reconnaître l'antigène. En d'autre termes, les cellules tumorales arrivent également à réguler la réponse immunitaire, ce qui les rend dures à combattre.
  
• Où tout simplement, les cellules tumorales prolifèrent à une telle vitesse que la réponse immunitaire n'est pas assez rapide pour réagir et tenter de faire quoi que ce soit.
  

Certaines de ces informations sont reprises des réponses aux questions posés lors notre visite du centre de recherche.

Un des plus grand défi de l'immunothérapie est celui-ci : avec toutes ces techniques pour échapper au rejet, comment est-ce que l'on peut diriger les cellules immunitaires afin qu'elles trouvent, reconnaissent et éradiquent la tumeur, quel qu'elle soit ? Les chercheurs essaient toujours d'apporter des réponses à ces questions...

L'immunothérapie présente-t-elle des risques ?

Étant une thérapie ciblée, l'immunothérapie ne devrait pas provoquer d'effets secondaire, ou du moins, très peu.
Conceptuellement, l'immunothérapie pourrait présenter un risque d'autoimmunité. En effet, le but est d'induire une réponse immunitaire contre des cellules malades du soi que l'organisme à toléré durant un moment. On est en droit de se demander, dans le cas où on arrive à stimuler une réponse immunitaire antitumorale grâce à l'immunothérapie active spécifique, si le système ne va pas s'attaquer à d'autres parties du corps. En effet, c'est la seule thérapie étant directement ciblée contre le cancer et présentant un effet mémoire, donc la seule pouvant induire de l'autoimmunité. Cette méthode est encore expérimentale et il n'y a pas eu de réaction semblable lors des différents tests effectués, mais la crainte demeure...
Il existe une autre technique d'immunothérapie dont on a pas parlé car elle a présenté de très gros effets secondaires lors de tests et les chercheurs ont arrêté de tester cette technique en oncologie. Elle n'entre donc pas dans notre problématique, surtout axée sur le futur de l'immunothérapie. Cette thérapie est basée sur l'utilisation de molécules de co-stumulation. Lors de contacts entre les cellules du système immunitaire, des molécules de co-stimulation sont libérées par chacune des cellules afin de stimuler ou d'inhiber l'action de l'autre cellule. Les plus importantes molécules de co-stimulation sont CD28 et B7, sans lesquelles le système immunitaire ne pourrait pas fonctionner. La but de cette thérapie est de modifier la balance de ces molécules par différents moyens. Si on bloque leurs effets, on induit une tolérance, très utile dans la transplantation par exemple, et si on stimule leurs effets, on induit une auto-immunité, qui pourrait potentiellement aider le corps à se débarasser du cancer.
Cette technique d'immunothérapie est la seule ayant provoqué la morts de deux patients en Angleterre. C'est pour cela que les expérimentations ont été abandonnées.
L'immunothérapie peut donc potentiellement présenter des risques et même si ces risques n'ont pas été démontrés, c'est bien cet inconnu qui fait peur. On connaît l'effet toxiques des interférons par exemple, mais pas suffisamment de tests ont été faits pour établir si oui ou non ces thérapies présentent un réel danger.

Visite d'un centre de recherche

Cette visite a été rendu possible grâce au Dr.Feng YAN, Ph.D., qui travaille à Bracco Research S.A.
(PHOTO BATIMENT BRACCO)
Le groupe Bracco.
Fondé en 1927, Bracco est l’un des groupes majeurs dans le domaine de la santé, et notamment dans les solutions globales concernant l’imagerie médicale.
Tout au long de son développement la compagnie a donné une place importante à la recherche et développement. Dans les années 70, les chercheurs de Bracco ont découvert et développé la molécule d'Iopamidol™, le premier agent de contraste non ionique. Ceci a été le moteur d'un plan d'internationalisation avec : création de DIBRA (1988), aujourd'hui Bracco Imaging; fondation du centre de recherche à Genève (1989); naissance de Bracco Internationnal (1991); rapprochement avec Eisai (1991) pour percer le marché japonais, et avec Byk-Gulden (1993) - aujourd'hui Altana Pharma Gmbh - pour les pays de l'Europe centrale.
En 1994, la compagnie s’implante aux États-Unis avec Bracco Diagnostic USA et Bracco Research USA à Princeton, New Jersey. Le groupe Bracco a ainsi créé un important réseau international de recherche avec trois centres majeurs situés à Genève, à Milan et Princeton, chacun spécialisé dans un secteur pointu mais complémentaire des autres. Ce réseau est peut-être la plus grande structure de recherche dédiée aux agents de contraste.
Présent dans 115 pays avec plus de 3.300 collaborateurs, dont 600 postes de recherche, Bracco présente un chiffre d'affaires en 2004 d'environ 1.000 millions euro, dont 60% des ventes à l’exportation et alloue environ 15% de ses bénéfices à la recherche et développement.
Bracco Research Genève.
En octobre 2001, Bracco Research lance SonoVue® sur le marché européen. En différenciant le tissu normal du pathologique par l'étude dynamique de la micro circulation, SonoVue®, combiné au séquences d’imagerie de contraste, améliore le diagnostic lors d’examens ultrasonores. Grâce à SonoVue®, l’imagerie ultrasonore acquière une dimension diagnostique semblable à celle obtenue par médecine nucléaire ou Imagerie par Résonance Magnétique qui sont plus envahissant, moins accessibles et plus chers.
Une nouvelle génération de produits de contrastes ultrasonores, destinée à cibler des pathologies spécifiques pour effectuer un diagnostic précoce, est en cours de développement à Bracco Research Genève. Cette nouvelle technologie, désigné sous le nom d’imagerie moléculaire fait appelle à des microbulles de gaz pouvant reconnaître des sites donnés.

(PHOTO LABO)
Nous avons eu le droit d'assister à une injection de cellules tumorales sur une souris "nude" [7], qui développera plus târd une tumeur. Nous n'avons malheuresement pas eu le droit de prendre en photos les animaux.
Ces manipulations ont été faites par les laboratins, nous n'avions que le droit d'observer et de garder le silence pour leur permettre une concentration maximale de leur travail.
Nous avons dû arriver sur les lieux le matin (vers 8h) pour assister à une préparation de souris "nude", c'est-à-dire des souris dont on a inhibé leur système immunitaire. Après avoir sortit les souris de l'animalerie contenant toute sortes d'animaux tel que des souris, rats ou cochons, les laboratins ont pris une souris et l'on endormit avec du protoxyde d'azote dans une cage prévu à cet effet (PHOTO).
Ils ont ensuite "tiré" la peau de l'animal dans une sorte de pince ayant deux "fenêtres" en plexi de chaque cotés. Ils ont enlevé la peau de la souris par ces deux fenêtres dans le but d'être en contact direct avec les cellules endothéliales (Image Souris1). Ils ont ensuite injecté par ces vitres des cellules tumorales humaines au préalable mis en culture dans cette machine d'une température intérieur de 37°C (température idéale à la replication)(PHOTO). Parce que la souris est dite "nude", les cellules tumorales pourront se développer et former une tumeur sans risque de rejet et d'attaque du système immunitaire. Après quelques jours, la tumeur se sera développer, il y aura eu une angiogenèse, une nécrose de la tumeur, peut-être des métastases... et les laborantins pourront alors continuer leur expériences en injectant à la souris leur substances voulues et en observer les conséquences à l'aide de plusieurs instruments tel que le FACS, le cytomètre de flux et l'échographe (PHOTOS + légendes).

Nous avons aussi pu grâce à cette visite rencontrer plusieurs experts en biochimie, nous en avons profité pour poser plusieurs questions générales et plus précises sur les propriétés des cancers et l'immunothérapie. Leurs avis sont restranscrits dans la conclusion. De plus, nous en avons appris plus sur les essais cliniques humains.

Essais cliniques humains

Pendant la visite, nous avons eu le droit à des explications des différents "secteurs" du centre de recherche. Pour résumé, il y a deux principaux secteurs; celui qui teste l'efficacité du produit ou traitement nouvellement inventé, et celui qui teste sa toxicité.
Le secteur "d'efficacité" revient à faire les tests usuels sur le comportement de la maladie ou du cobaye par rapport au traitement. Il n'y a que des tests fait sur des cobayes animaux (souris, rat, cochon, macaque...). Après avoir eu des résultats concluants avec un médicament, il faut penser à faire des tests cliniques sur des êtres-humains, mais ce n'est pas si simple! Il faut avoir une autorisation des hautes autorités médicales pour faire des tests sur des cobayes humains; la FDA (Food and Drug Administration) sur le continent américain, la EMEA (European Medecines Agency) chez nous. Les critères pour avoir cette autorisation sont très restrictifs et le médicament doit subir tout une panoplie de tests dit "de toxicité". C'est là qu'intervient le secteur de toxicité. Les personnes de ce secteur vont faire des observation sur les effets du médicament jusqu'à la dose maximal tolérée (DMT) par l'animal, jusqu'à le "seuil" de la mort de l'animal. Ils vont par exemple observer:

• Les battements de coeur
• La pression sanguine
• La respiration
• La fonctionnalité des organes, etc...

Ils vont en fait vérifier si toute les fonctions vitales de l'organisme ne sont pas touchées.
Après avoir fait ces tests, la société peut alors envoyer le résultat de ses tests sur le médicament à la EMEA, un protocole, ainsi que le critère de selection des patients cobayes tel que l'âge, les femmes enceintes, des malades... Il est important de noter que les essais cliniques sont d'un coût relativement cher.

Ceci peut être mis en lien avec la description que nous a fait le Dr. Mach à propos des tests des produits.
Lorsqu'un produit est mis en évidence par des résultats concluant in vitro, il doit ensuite passer 3 phases de test:

• La phase 1, qui a lieu sur des patients dans un état grave qu'on ne cherche même plus à sauver, tend à montrer la toxicité du produit, à déterminer la dose maximale.
• Lorsque le produit à passé la phase 1, il passe la la phase 2 dont le but est de montrer l'éfficacité du produit. Ces tests ont lieu sur des patients pour lesquels les traitements standard n'ont rien pu faire.
• Finalement, la phase 3 est une comparaison d'éfficacité entre ce produit et les produits déjà en utilisation dans ce domaine. Pour cela on utilise des patients volontaires.

Conclusion et discussion

Comme nous l'avons vu tout le long de ce travail de maturité, le cancer est une maladie très difficile à contrôler de par sa complexité et son agilité à détourner les traitements, que ce soit traditionnels ou les essais de traitements immunothérapeutiques. Les nouvelles approches dont on dispose aujourd'hui, tels que les anticorps monoclonaux, les cytokines et les vaccins adaptifs, sont tous individuellement porteurs d'espoir. Chacun d'eux pourrait amener une aide à l'éradication des cellules tumorales, chacun a un potentiel d'éliminer les cellules tumorales, mais aucun d'eux n'a réelement permis l'éradication d'une tumeur dans une corps humain. Certains d'entre eux ont cependant contribué au succès d'une autre thérapie, ce qui n'est pas négligeable.
Aujourd'hui, aucun cas concret de traitement immunothérapique ayant comme effet la destruction complète de la tumeur humaine n'a vu le jour. On peut alors se demander pourquoi après plus de dizaines d'années de recherche il n'y a toujours pas de vaccins thérapeutiques ou autres immunothérapies contre le cancer?
Dans le cas de Mylotarg(R) cité précédemment, les anticorps monoclonaux armés éliminent jusqu'à 80% des cellules tumorales qui expriment l'antigène cible. Bien que ce chiffre semble intéressant, seul une élimination à 100% des cellules tumorales aurait un effet bénéfique sur le patient si l'on utilisait seulement cette thérapie. Car en effet, si 80% des cellules malignes sont éliminées, 20% réussissent à s'en échapper parce qu'elles sont différentes, et vont proliférer encore plus rapidement qu'elles l'auraient fait auparavant. C'est un "quitte ou double", soit on élimine le tout, soit le cancer devient encore plus aggressif et incontrôlable en se multipliant à une vitesse encore plus folle. Et ceci a seulement lieu chez les animaux, on est encore loin d'avoir ce genre de résultats lors d'essais cliniques sur des humains.
Une hypothétique réponse de notre part, dirigés par des spécialistes en la matière, à la question posée précédemment est dans ce travail de maturité. Elle se résume en cette seule phrase où réside bien toute la problématique: Le cancer inter-réagit de manière super efficace avec son environnement et possède la capacité de dissimuler ou changer d'antigène pour ne pas être reconnu. Il n'est pas impossible qu'un jour l'on puisse combattre le cancer avec une thérapie basée uniquement sur l'immunothérapie, mais jusqu'à présent, la meilleure et la plus sage de ces stratégies est de combattre le cancer par tout les fronts, avec tout les moyens possibles empêchant toutes les cellules tumorales de survivre en fermant toutes les voies échappatoire possibles. L'immunothérapie, bien que prometteuse, a pour l'instant un futur prédestiné à être combiné avec d'autres thérapies, tels que les thérapies traditionnelles.

Perspectives pour l'avenir

Bien qu'aujourd'hui l'immunothérapie ne présente guère de résultats concluant dans son expérimentation sur les êtres humains, les espoirs subsistent. Tout d'abord, il y a eu énormément de découvertes en immunologie durant ces dernières années et nul ne doute qu'il en sera de même dans les années qui suivront. Ces découvertes ont permis d'y voir plus clair en immunologie ainsi que de pousser plus loin les thérapies utilisant le système immunitaire, que ce soit contre le cancer ou contre d'autres maladies comme le SIDA. Ensuite, les grandes réussites dans les expérimentations sur des animaux sont encourageantes, bien qu'il soit bien plus dur d'appliquer cela aux humains.
Il est intéressant de comparer plusieurs opinions de différentes personnes sur l'avenir de l'immunothérapie, recueillis pendant nos différentes visites et entrevues. Nous avons demandé respectivement au biochimiste Mathieu Hauwel et au Dr. Feng Yan ce qu'ils pensent sur l'avenir de l'immunothérapie en tant que seul instrument de combat face aux cancers. Les deux ont argumenté en défaveur de l'immunothérapie "seul". Il n'est, selon eux, pas envisageable aujourd'hui d'utiliser l'immunothérapie comme seul traitement contre le cancer, car il n'y a pas encore eu de cas concrets. De plus, ils citent tout deux plusieurs arguments importants qui démontre la difficulté de cette mission. Ils pensent par exemple que cibler spécifiquement un antigène avec les moyens qu'on dispose aujourd'hui est trop "naïf", car:

• Les antigènes des cellules tumorales mutent sans arrêt.
• Les cellules tumorales arrêtent instinctivement l'expression de leurs antigènes reconnus et ciblés par des "ennemis" et remplacent ceux-ci par d'autres antigènes différents.
• Il y a une balance continuelle et dynamique entre les cellules tumorales, le corps humain et les traitements essayés. En d'autre termes, la tumeur trouvera toujours une voie pour arriver à ses fins.
  

Après trois quart d'heure de discussion, nous arrivons à une conclusion qu'y est la même pour les deux; l'immunothérapie est une approche très intéressante et non négligeable, mais elle doit être utilisé comme complément à une autre thérapie pour avoir une efficacité maximum.

Durant notre entrevue du vendredi 24 octobre avec le Dr. Nicolas MACH à l'hôpital cantonal de Genève, nous lui avons également demandé son avis sur ce sujet. Comme dit précédemment, il est intéressant de comparer les avis de différentes personnes. Ici nous avons l'avis d'un expert en oncologie médicale et en recherche thérapeutique basée sur l'immunothérapie, donc l'avis le plus "mis à jour".
Pour lui, l'immunothérapie possède un énorme potentiel. Le problème, c'est qu'il y a de très nombreux facteurs qu'il faut prendre en compte. L'immunothérapie est une thérapie complexe, et trop de critères doivent êtres atteints pour parvenir à son succès. C'est pourquoi il pense qu'il ne faut rien négliger dans la recherche de traitements immunothérapeutiques, qu'il faut connaître et réussir à maîtriser chaque étapes pour qu'un jour on y arrive. Il dit que théoriquement, il est possible de soigner le cancer uniquement grâce à l'immunothérapie, mais qu'il faut rester réaliste. Il voit aussi l'immunothérapie en tant que complément à d'autres thérapies.

Donc, d'après les spécialistes interrogés, comme nous l'avons déjà mentionné, le futur dans le traitement du cancer réside dans la combinaison de traitements. De cette façon, on pourrait bloquer toutes les échappatoires du cancer en le combattant sur tout les fronts. Il faut également penser à minimiser les effets secondaires sur les patients, ce qui est le but des thérapies ciblées.
La meilleure preuve de ce qu'on avance est la conférence à laquelle nous avons assisté, grâce au Dr. Mach, et qui s'est tenue à l'hôpital cantonal de Genève (HUG) le jeudi 23 octobre. Le titre était "Development of a cell capsulation technology as a new strategy for anti-tumor immunotherapy". Les chercheurs ont encapsulé des cellules sécrétant la cytokine GM-CSF, qui, rappelons le, stimule le système immunitaire, afin d'augmenter la production de cellules immunocompétentes. Cette capsule a été injectée sous la peau d'une souris, ce qui a induit une réaction inflammatoire beaucoup plus prononcée que lors de l'implantation de la capsule sans cytokine (qui n'a, d'ailleurs, quasiment pas induit de réaction). Cela signifie que cette technique stimule le système immunitaire et attire des cellules, dont les présentateurs d'antigènes font parti, à l'endroit de son implantation. La perspective de cette technique est la suivante : implanter la capsule afin de provoquer une réaction et, en même temps et au même endroit, injecter des cellules tumorales irradiées et idéalement autologues (car les chances de réussite sont supérieures) afin d'augmenter les chances de reconnaissance des antigènes tumoraux par le système immunitaire et ainsi mener à une réaction immunitaire qui tuerait l'ensemble des cellules tumorales présentes dans le corps du patient. La technique de capsule, dénommé VaxiMax sert enfaite à amplifie l'effet de l'adjuvant. Ceci représente donc un mélange de vaccination antitumorale avec l'immunothérapie par les cytokines et la technique de l'encapsulement. L'avenir nous dira si cette technique est prometteuse...
Le but recherché avec ce Travail de Maturité est atteint. Nous avons non seulement consolidé notre intérêt pour la recherche médicale et pénétré dans ce monde complexe et passionnant, mais nous avons également rencontré des spécialistes, assisté à une expérience ainsi qu'à une conférence. Des liens se sont crées et surtout des envies de notre part car désormais, nous nous déstinons les deux de façon sûre à une carrière dans ce domaine.
Notre immersion a été totale et nous en sommes ressortis grandis, acquérant une certaine maturité.

Liens

[1] http://en.wikipedia.org/wiki/National_Cancer_Act
[2] http://www.bfs.admin.ch/bfs/portal/fr/index/themen/14/02/04/key/01.html
[3] http://news.doctissimo.fr/le-cancer-devient-la-1ere-cause-de-mortalite-en-france_article3142.html
[4] http://fr.wikipedia.org/wiki/Traitement
[5] http://www.immunovaccine.com/vaccimax-platform-advantage.php
[6] http://www.immunovaccine.com/vaccimax-proof-of-concept.php
[7] http://jaxmice.jax.org/strain/000711.html

Bibliographie

Livres

Thérapies ciblées en cancérologie; D.AZRIA, J-P.SPANO
Immunobiologie; JANEWAY, TRAVERS, WALPORT, SHLOMCHIK
Biologie; CAMPBELL, REECE

Articles scientifiques

• Le processus métastatique; A.BIYI, A.DOUDOUH, A.ZEKRI, M.CAOUI, N.BENRAIS
  
• Dendritic cell vaccination and immune monitoring; E.H.J.G.AARNTZEN, C.G.FIGDOR, G.J.ADEMA, C.J.A.PUNT, I.J.M.DE VRIES
  
• Thérapie cellulaire et cellules dendritiques; UNKNOWN
  
• Les cellules dendritiques; N.CHAPUT
  
• Cancer overview; Cancer gene mutation; Cancer DNA structure & molecular biology; Targeted cancer treatment; Dr. FACKENTHAL
  
• What is cancer; Dr. D.VANDER GRIEND
  
• Cancinogenesis; Roots of cancer; Skin cancer-immune system; M.E.LACOUTURE
  
• Immunothérapie du cancer : espoir et réalité, S.CHOUAIB et al;
  
• Antigènes tumoraux et immunothérapie spécifique du cancer; V.BRICHARD
  
• Tumor immunology and immunotherapy; K.SUN
  
• Adoptive Immunotherapy; C.Cunningham, A.USMAN
  
• Principles of "Vaccine" development for cancer therapy; E.A.REPASKY
  
• Cancer Vaccines: Between The Idea and the Reality; O.FINN
  
• Future medicines for cancer ;targeted cancer treatment; R.S.HUANG
  

Sites internet

http://www.medscape.com/home/
http://fr.wikipedia.org/
http://www.curie.fr/
http://www.cancer.gov/
http://www.avernes.fr/Oncologie/
http://www.oncoprof.net/
http://www.baclesse.fr/cours/fondamentale/
http://scholar.google.com/
http://infocancer.nexenservices.com/ ou http://www.infocancer.org/
http://www.informationhospitaliere.com/
http://www.igr.fr/
http://www.vulgaris-medical.com/encyclopedie/chimiotherapie-anticancereuse-1012.html
http://www.linternaute.com/science/biologie/dossiers/06/0605-cancer/2.shtml
http://www.lecrips-idf.net/lettre-info/lettre58/L58_2.htm
http://www.in-pharmatechnologist.com/Processing-QC/Funding-boost-for-innovative-VacciMax-platform
http://www.immunovaccine.com/vaccimax-platform-advantage.php
http://www.immunovaccine.com/vaccimax-proof-of-concept.php
http://www.john-libbey-eurotext.fr/fr/revues/medecine/hma/e-docs/00/02/23/3B/article.md
http://www.meds.com/immunotherapy/intro.html
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1782769
http://www.pharmacorama.com/
http://www.fnclcc.fr/fr/patients/dico/definition.php?id_definition=1366
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B8CXJ-4S3P85W-1&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_ version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=fb5e1c047b7374960117da419de56043
http://www.doctissimo.fr/html/dossiers/cancer_peau/sa_4112_immunotherapie_nonspe.htm
http://www.revmed.ch/article.php3?sid=23827
http://ist.inserm.fr/BASIS/medsci/fqmb/medsci/DDD/8771.pdf

Personnes intérogées

• Nicolas MACH, oncologue médicale, actif dans la recherche thérapeutique en immunothérapie
• Feng YAN, chercheur en imagerie médicale, biochimiste
• Mathieu HAUWEL, biochimiste
• Grigori SINGOVSKI, masterant en biologie moléculaire

Conférences

Development of a cell capsulation technology as a new strategy for anti-tumor immunotherapy, par la division d'oncologie du HUG


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