Les déficits immunitaires héréditaires

L'information est de bon niveau ; cependant vous devez poser des questions et ne pas compiler l'information. Les chapitres doivent être bien définis et contenir de l'information pertinente. Alexandre.zimmerli 5 mai 2008 à 11:46 (MEST)

Qu'est-ce que le système immunitaire ?

Le système immunitaire est un ensemble de cellules, des tissus et des organes qui sont chargés de la défense de l'organisme contre tout élément étranger ou anormal (par exemple: les bactéries, virus, cellules cancéreuses).

On distingue dans le système immunitaire, 2 types de barrières: le système immunitaire non spécifique (l'immunité innée; c'est notre peau et ensuite les différents mucus) et le système immunitaire spécifique (immunité acquise; c'est l'interaction ainsi que la reconnaissance cellulaire).

Quelle est sa fonction?

Elle sert bien évidemment à nous protéger contre des agents pathogènes tel que les virus, les bactéries, les mycètes et autres...

Aussi une fois que l'agent pathogène a réussi à entrer dans notre système, alors deux déclenchements sont activés par le système: il y a la réponse cellulaire ainsi que la réponse humorale.

• La réponse cellulaire:

Il s'occupe des cellules infectées par des virus, bactéries et les cellules cancéreuses. L'action de défense s'effectue via les cellules T aussi appelées lymphocytes T ( T parce que ces cellules mûrissent dans le thymus après leur naissance dans la moelle osseuse). Elle agit directement sur l'agent pathogène

• La réponse humorale:

Il agit contre les bactéries et les virus dans les liquides du corps humain tel que le sang. Ses principaux moyens d'actions sont les immunoglobulines aussi appelées anticorps. Ces anticorps sont produits par les cellules B (bone marrow en anglais). Ces cellules se développent dans la moelle osseuse. Elle n'agit pas directement sur l'agent pathogène mais le marque simplement.

Qu'est-ce qu'un déficit immunitaire héréditaire?

Un déficit immunitaire résulte de l'absence ou du disfonctionnement de l'un ou plusieurs acteurs du système immunitaire.

Il se divise en deux classes: La première classe est le déficit immunitaire primitif, ainsi appelé car la personne en est atteinte dès sa naissance.

La deuxième classe est le déficit immunitaire secondaire, ainsi appelé car le cas de la personne atteinte est dû à une autre pathologie qui a précédé son état actuel.

Existe-t-il différents types de déficits immunitaires? Lesquels?

L’anomalie peut être qualitative (cellules fonctionnent mal) ou quantitative (les cellules sont en nombre insuffisant)

Il existe quatre types de déficits immunitaires:

• Le déficit en lymphocytes B
• Le déficit en lymphocytes T
• Le déficit des phagocytes
• Le déficit des molécules de la chaîne du complément

Description relativement pointue sur les différents déficits. Un peu compliqué et pas forcement essentiel.Alexandre.zimmerli 8 mai 2008 à 00:38 (MEST)

• DÉFICITS DES PHAGOCYTES ET DU COMPLÉMENT

Tous les défauts des polynucléaires sont responsables d’infections par des germes bactériens et fongiques. Les principaux défauts qualitatifs des phagocytes sont la granulomatose septique, le défaut en molécules d’adhérence de types 1 ET 2, la maladie de Chédiak-Higashi et celle de Griscelli et le syndrome de Buckley

Au cours de la granulomatose septique, les phagocytes n’assurent pas leur fonction de digestion et les bactéries s’y accumulent. La chaine des réactions enzymatiques qui, normalement aboutit à la production des radicaux n’est pas produites et donc les bactéries englouties par les phagocytes ne sont pas détruites.

Lors d’une autre anomalie, le déficit en molécules d’adhérence CD18, les polynucléaires sont emportés par le flux sanguin : ce déficit est souvent responsable d’infections précoces et graves du nourrisson.

Enfin les maladies Chédiak-Higashi et de Griscelli sont un autre type d’anomalie des phagocytes, ici des macrophages. Chez les enfants, le système immunitaire « s’emballe », cela veut dire que les macrophages sont activés lors de la rencontre avec un virus, mais une fois l’infection jugulée, l’activation persiste. Et donc les macrophages sont hyperactivés et prolifèrent et finissent par s’accumuler dans la rate et son volume augmente !!! Et par ailleurs les globules rouges et les plaquettes diminuent. A par ces défauts qualitatifs, il existe bien sur des déficits quantitatifs héréditaires des phagocytes : ils se traduisent soit par des aplasies (= insuffisance de dév. des différentes lignées de cellules sanguines ;;; exemple : la dyskératose congénitale est une maladie récessive liée au chromosome X ;;,autre : la maladie de Fanconi est également récessive, elle associe une dysmorphie des lésions cutanées et diverses malformations des viscères) soit par une neutropénie (= insuffisance de polynucléaire).

Ces maladies sont dues à des anomalies des gènes de réparation de l’ADN : la machine cellulaire dispose de système de réparation des gènes détectant des mutations qui menacent le bon fonctionnement de la cellule. Donc quand ces anomalies sont détectées, soit la cellule a des moyens pour les réparer ou alors elle s’autodétruit. Dans le cas où les gènes de réparation sont eux même anormaux, alors les cellules anormales peuvent survivre.

• DÉFICITS DU COMPLÉMENT

Ces déficits confèrent une sensibilité exacerbée aux infections dues aux bactéries. Quand un anticorps et un antigène soluble interagissent, des complexes se forment et se déposent sur la paroi des petits vaisseaux qu’ils endommagent. Normalement, ces complexes immuns sont éliminés par les macrophages, après activation du complément.

• DÉFICITS DE L’IMMUNITÉ HUMORALE

Ils regroupent un ensemble de maladies congénitales caractérisées par un défaut complet ou partiel de la production d’anticorps par les lymphocytes B. Anticorps ont un rôle essentiel dans la destruction et dans la neutralisation de différents pathogènes, comme des bactéries à développement extracellulaire. Ces bactéries sont des pathogènes habituels chez l’enfant mais en cas de déficit immunitaire, elles sont responsables d’infections graves et prolongées. D’abord c’est la peau, ainsi que les muqueuses des poumons et du tube digestif qui sont touchés.

Parmi ces maladies il y a l'agammaglobulinémie et le déficit en CD154, nommé encore syndrome hyper- IgM

L’agammaglobulinémie résulte souvent d’une anomalie du gène btk, qui code une tyrosine kinase indispensable à la différenciation des lymphocytes B dans la moelle osseuse : ces cellules ne sont pas produites. Certaines personnes ont des mutations sur le gène codant une partie de la région constante des chaînes lourdes de certaines immunoglobulines, de sorte que les immunoglobulines M (INDISPENSABLE A L ACTIVATION ET A LA MATURATION DES LYMPHOCYTES B) ne sont pas synthétisées et que les lymphocytes B ne se développent pas.

Le syndrome hyper- IgM est associé à une anomalie du gène codant la molécule CD154 ; cette dernière, exprimée par les lymphocytes T, est le récepteur de la molécule CD40 portée par les lymphocytes B.

NORMALEMENT, lymphocyte T activé par un antigène étranger et active à son tour un lymphocyte B pour qu’il synthétise les anticorps spécifiques de l’antigène étranger. Et cette activation se fait par le biais de la reconnaissance CD154 portée par les lymphocytes T et de CD40 portée par les lymphocytes B. et donc dans ce syndrome, la reconnaissance n’a pas lieu, les lymphocytes B ne sont pas activés, il ne libèrent donc pas les anticorps nécessaires. CD154 intervient non seulement dans les interactions avec les lymphocytes B, mais aussi dans les interactions avec les macrophages, de sorte que leur activité est également perturbée.

• DÉFICITS EN LYMPHOCYTES T

Ils ont une place centrale dans les réactions immunitaires. Leur absence engendre un dysfonctionnement global de l’immunité anti-infectieuse. Ils perturbent aussi les mécanismes de tolérance au soi. Ces déficits immunitaires sont souvent qualifiés de « combinés » car l’immunité humorale est atteinte, elle aussi. Ces déficits sont diagnostiqués pendant l’enfance, résultent soit d’une anomalie quantitative des lymphocytes T (nombre insuffisant), soit d’une anomalie qualitative (fonctionnement anormal des lymphocytes T).

Les déficits immunitaires combinés graves, caractérisés par l’absence de lymphocytes T, résultent soit d’un défaut de différentiation des lymphocytes (chaînon manquant forme immature), soit d’une totale absence de thymus.

Les déficits immunitaires combinés graves sont répartis en deux catégories selon la présence ou l’absence de lymphocytes B. Les syndromes sans lymphocytes T ni lymphocytes B résultent d’un défaut de réarrangement des gènes codant les immunoglobulines et les récepteurs T. Certains déficits immunitaires combinés graves où les lymphocytes B sont présents, sont dus à des mutations du gène de la chaine gamma C du récepteur des interleukines 2, 4, 7, 9 et 15. On sait aussi qu’une sous-unité du récepteur de l’interleukine 7 n’est pas codée. En l’absence de cette sous unité, les récepteurs ne sont pas fonctionnels. Or la fixation de ces deux interleukines sur les cellules précurseurs des lymphocytes T est indispensable à leur maturation et à leu différenciation. Quand le gène gamma C n’est pas fonctionnel, les précurseurs ne se différencient pas, de sorte que les lymphocytes T ne sont pas produits.

Deux autres maladies font partie des déficits immunitaires combinés graves, mais on les classe à part : le déficit en adénosine désaminase et la dysgénésie réticulaire.

D’autres déficits immunitaires combinés regroupent un ensemble très hétérogène de maladies, dont le point commun est un déficit quantitatif ou qualitatif en lymphocytes T.

• DÉFICITS IMMUNITAIRES NON CLASSÉS

Plusieurs syndromes sont marqués, par une susceptibilité sélective vis-à-vis de certains agents infectieux. La prédisposition génétique aux infections mycobactérienne est un syndrome hétérogène.

A ce moment là, il connaissait 8 anomalies génétiques touchant 4 gènes codant les récepteurs de l’interféron gamma et de l’interleukine 12.

Quelles sont les causes provoquant ces déficits?

http://www2.vet-lyon.fr/ens/immuno/ENV_immuno_2A/immun3-11.htm

Quelles sont les conséquences d'un déficit sur notre système immunitaire? y a-t-il des symptômes ou autre forme indiquant un déficit?

Lorsque le système immunitaire est déféctueux, le corps ne peut plus se protéger efficacement contre les attaques extérieures. Les agents pathogènes (virus et bactéries) peuvent plus facilement s'introduire dans l'organisme, et, par conséquent, l'affaiblir.
Généralement, une immunodéficience se traduit par des infections relativement graves et parfois même par des réactions auto-immunes ou allergiques. Certaines infections plutôt banales en temps normal mais qui semblent inhabituellement graves ou se répètent souvent peuvent également être la conséquence d'un déficit immunitaire.

Qui sont les plus touchés? les enfants ou les adultes?

Les enfants sont beaucoup plus touchés que les adultes. En général, les symptômes apparaissent dès la naissance, mais il peut arriver qu'ils se révèlent bien plus tard, à l'âge adulte.
L'âge auquel les infections commencent à se manifester dépend du type de déficit immunitaire. Par exemple, un déficit des lymphocytes T se déclare très tôt (entre la naissance et la première année) mais un déficit des lymphocytes B se manifeste généralement plus tardivement.

Où en est actuellement la recherche concernant les déficits immunitaires?

Les déficits immunitaires combinés sévères sont les formes les plus sévères de déficits immunitaires héréditaires. Ils se caractérisent par l'absence de différenciation des lymphocytes T, cellules indispensables à la défense contre la plupart des micro-organismes. Plusieurs de ces maladies sont aujourd'hui caractérisées sur le plan génétique et moléculaire. Il en est par exemple ainsi du déficit en adénosine désaminase et du déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X. Cette dernière forme de déficit immunitaire combiné sévère (DICS) est la plus fréquente. Le gène codant pour la chaîne Ÿc des récepteurs des cytokines interleukine 2, 4, 7, 9 et 15 est muté dans cette maladie. Le déficit d'interaction entre les cytokines IL7 et IL15 avec leur récepteur respectif sont responsables des défauts de production de lymphocytes T et de lymphocytes NK dans cette maladie.

paragraphe complexe qui mériterait une petite vulgarisation...Alexandre.zimmerli 8 mai 2008 à 00:38 (MEST)

De même il a été possible à l'aide du même vecteur rétroviral d'obtenir l'expression de la chaîne Ÿc dans des progéniteurs hématopoïétiques donnant naissance à des lymphocytes Natural Killer. En parallèle, nous avons entrepris des expériences dans un modèle murin de la maladie qui a été généré par la technique d'inactivation génique par recombinaison homologue. Le transfert du gène Ÿc dans les cellules hématopoïétiques médullaires de cette souris puis la réinjection in vivo permet, selon des résultats préliminaires, la correction de la maladie. Le projet de recherche actuel cherche dans sa phase pré-clinique a d'une part optimiser les conditions de transfert de gène in vitro dans les cellules des patients, d'autre part déterminer dans le modèle animal murin s'il est possible d'observer un avantage sélectif des cellules exprimant le gène Ÿc, dites "cellules transduites". La première partie du projet consiste à tester plusieurs paramètres de l'infeciton des cellules par la source de vecteur rétroviral afin d'augmenter le nombre de cellules infectées, sont testés : l'intérêt d'une cocentrifugation des cellules avec le surnageant viral ; l'utilisation de cellules stromales autologues ; différentes températures ; différents nombres de cycles d'infection ; l'utilisation de milieux sans sérum ; l'addition de fibronectine. Ces différentes expériences devraient permettre dans l'année à venir de déterminer le meilleur protocole possible en vue d'une application clinique. La deuxième partie du projet de recherche consiste à répéter les expériences de transfert de gène in vivo chez la souris déficiente en Ÿc dans des conditions où le nombre des cellules infectées est faible. Ces expériences sont déterminantes afin de savoir si un taux de transfert de gène faible peut donner naissance néanmoins à un nombre suffisant de lymphocytes T corrigeant la maladie. Cette expérience est cruciale pour l'application humaine car nous savons que le transfert de gène dans les cellules hématopoïétiques humaines, contrairement à la souris est relativement peut efficace. La démonstration d'une avantage sélectif des cellules transduites dans le modèle murin, en l'absence de toute toxicité permettrait d'envisager un premier essai clinique chez l'homme.

1 enfant sur 5000 naît chaque année en France avec un déficit immunitaire. Les maladies qui en résultent s’expriment différemment selon la nature du déficit, l’âge, le sexe ou l’appartenance ethnique. A ce jour, près de 100 déficits immunitaires primaires spécifiques (DIP) différents ont été répertoriés : 70% concernent un déficit en lymphocytes B, 20% un déficit en lymphocytes T et 10% un déficit combiné touchant les deux populations cellulaires. D’autres anomalies héréditaires concernent les fonctions des polynucléaires. Elles sont principalement diagnostiquées chez le nourrisson et l’enfant. Environ 80% des malades ont moins de 20 ans et 70% d’entre eux sont de sexe masculin. 150 nouveaux cas sont découverts chaque année en France. A l’heure actuelle, on estime qu’au moins 5000 enfants ou adultes sont concernés par ces maladies génétiques rares.

http://www.fondation-wyeth.org/documents/Data/19.pdf

Existe-t-il actuellement un ou des traitements pouvant pallier un déficit immunitaire?

Il existe un certain nombre de traitments contre les déficits immunitaires héréditaires. La plupart ne sont malheureusement pas infaillibles et ne sont pas sûrs à cent pour cent.

• L'antibiothérapie
  

L'antibiothérapie est un traitement par antibiotiques. Il en existe deux types: antibiothérapie curative (les symptômes se sont déjà manifestés) et préventive.Il est généralement utilisé dans le traitement des déficits des lymhocytes B. Le patient peut avoir un, deux, voire trois (trithérapie) antibiotques à prendre. L'association de deux ou plusieurs antibiotiques permet dans certains cas d'être plus efficace sur un germe identifié, ou d'avoir un maximum de chance d'être efficace si le germe n'est pas identifié. Les antibiotiques doivent continuer à être pris même si tous les symptômes semblent avoir disparu, ceci dans le but d'éviter toute récidive.

• La thérapie génique
  

Cette méthode consiste à modifier ou a réparer le patrimoine génétique. Elle remplace u allèle défectueux par un allèle fonctionnel ou surexprime une protéine dont l'activité aurait un impact thérapeutique.

• L'immunoglobulinothérapie (lymhpocytes B)
  

Cette méthode consiste à injecter des immunoglobulines dans le corps du patient. Elles sont extraites d'une grande banque de plasma humain contenant tous les anticorps principaux.
Ce moyen marche généralement très bien et conduit à une nette amélioration de l'état du patient, sauf dans le cas d'un déficit des lymphocytes T.

• La greffe de cellules souches
  

Idéalement les greffes de cellules souches se font à partir d'un donneur HLA-identique. Dans ce cas, les chances de guérison varient entre 95 et 100%. Si le donneur n'est pas HLA-identique,

Le traitement actuel de cette maladie repose sur l'allogreffe de moelle osseuse. Lorsqu'un donneur HLA identique peut être identifié dans la famille (environ une fois sur cinq), la probabilité de succès de cette thérapeutique est voisine de 100 %. Dans les autres cas, sont 80 % des malades, la probabilité de succès d'une greffe de moelle osseuse provenant d'un donneur compatible non apparenté, ou d'un donneur partiellement incompatible dans la famille, est de l'ordre de 50 à 60 %. Les échecs sont liés aux infections et à la réaction du greffon contre l'hôte. Il est de ce fait justifié de rechercher à mettre au point une autre forme de traitement de cette maladie, il s'agit du traitement par transfert de gène dans les cellules souches hématopoïétiques. Le principe consiste à infecter les cellules hématopoïétiques médullaires de ces patients par un vecteur rétroviral contenant le gène codant pour la chaîne Ÿc. Il est escompté que l'infection par le rétrovirus permette l'intégration du provirus contenant le gène Ÿc dans le génome de la cellule et son expression dans les cellules filles. A ce jour, nous avons obtenu une série de résultats encourageants dans cette perspective : nous avons montré qu'à l'aide d'un vecteur rétroviral défectif, il était possible d'obtenir l'expression stable de la chaîne Ÿc dans des lymphocytes B de patients transformés par le virus d'Epstein Barr. La chaîne Ÿc est exprimée à la surface de la cellule et est fonctionnelle, le niveau d'expression est satisfaisant, et cette expression est stable pendant plusieurs mois.

     VI.2. La greffe de cellules souches hématopoïétiques

     La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) (moelle osseuse ou cellules souches périphériques) est urgente et indispensable dans tous les DICS et les DIC. Le pronostic dépend essentiellement du type de donneur : guérison dans 95 à 100 % des cas si elle est faite à partir d'un donneur HLA-identique. A partir d'un donneur HLA non identique, la réalisation d'une déplétion en Lymphocytes T (conditionnement) chez le patient est faite grâce à une chimiothérapie (busulfan et cyclophosphamide) afin d'éviter la réaction du greffon contre l'hôte. Dans ce cas, la survie à 4 ans est d'environ 60 %. Actuellement des tentatives de thérapie génique par transfert de gènes ex vivo dans les lymphocytes T à l'aide de vecteurs viraux sont en cours d'étude. Il est de même des greffes de CSH in utéro.

     VI.4. L'antibiothérapie curative

     L'antibiothérapie curative doit être précoce et prolongée avec une utilisation facile de la voie intraveineuse surtout pour les DIC. Elle doit tenir compte du type de DIP : devant un DIH, elle doit viser le Pneumocoque et l'Haemophilus, parfois le Pseudomonas : bétalactamines et aminosides. Devant un DIC, elle doit viser à la fois les germes intracellulaires et extracellulaires : on associera donc aux antibiotiques précédents cotrimoxazole ou quinolones. Les antiviraux et les antifungiques ont une place est importante dans les DIC où ces germes ne rencontrent pas de résistance de la part des lymphocytes.

     L'antibiothérapie préventive dans les DIH dans l'impossibilité d'assurer une substitution continue en Ig. Elle sera alors alternée toutes les 10 jours : amoxicilline ou céphalosporine orale, macrolide, et le cotrimoxazole. Dans les DIC et les DINS, la prophylaxie est assurée par le cotrimoxazole à vie à raison de 20 mg /Kg/ jour. Dans les granulomatoses chroniques septiques l'itraconazole est utilisé afin de prévenir l'infection aspergillaire.

     VI.5. Autres :
         o Perfusion d'adénosine désaminase dans le DICS T-B- par déficit en ADA.
         o Le G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) est efficace dans les neutropénies chroniques.
         o L'injection de l'interféron g est efficace dans les déficits en IL12 ou en son récepteur.

     Enfin, pour de nombreuses affections, on dispose actuellement de diagnostic anté-nat

http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pediatrie/deficits.htm#4

Il existe une grande variété de déficits immunitaires héréditaires affectant les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules phagocytaires et le complément. Les gènes mutés dans plus de 20 de ces maladies sont maintenant identifiés. Beaucoup de ces maladies sont léthales, de fait l'éventualité d'un traitement par transfert de gènes peut être envisagée. La solution théoriquement la plus simple consiste en un transfert de gènes dans les cellules souches hématopoïétiques. A l'heure actuelle cette approche est envisagée à l'aide de vecteurs rétroviraux. Compte tenu des difficultés inhérentes au transfert de gènes dans la plupart des cellules souches hématopoïétiques qui ne sont pas en cycle, pon ne peut pour l'instant escompter obtenir le transfert d'un gène thérapeutique dans plus de 1 cellule souche sur 1000. Ceci limite considérablement l'utilisation de cette technique. Cependant dans le contexte des déficits immunitaires héréditaires caractérisés par un blocage précoce de différenciation d'une ou plusieurs populations cellulaires, on peut escompter que la petite quantité de cellules transduites ait un avantage de prolifération sélectif. De ce fait, il est possible que progressivement, ces cellules prennent le dessus sur les populations non transduites et permettent d'obtenir une différenciation de populations lymphocytaires. C'est sur cette hypothèse que sont fondées les actuels essais cliniques concernant le déficit en adénosine désaminase et qu'est envisagée une approche similaire dans le contexte du déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X, caractérisé par l'absence de différenciation de lymphocytes T et de cellules NK en raison de mutations du gène qui code pour la chaîne y du récepteur de l'interleukine 2. Cependant dans ce dernier cas, la disponibilité d'un modèle animal permettra de tester cette hypothèse, avant les premiers essais cliniques chez l'Homme.